JOURNAL ONKOLOGIE

Organähnliche, wenige Millimeter große, dreidimensionale Zellstrukturen, die sich im Kulturmedium aus epithelialen Stammzellen bilden, nennt man Organoide. Sie sind für die Krebsforschung von großem Interesse, denn es ist möglich, diese Mini-Organe aus verschiedenen Geweben herzustellen. Sie bleiben genomisch und phänotypisch in Kultur sehr lange stabil und so können an ihnen potenzielle Onkogene untersucht werden. Darüber hinaus können Organoide in vitro und in vivo in Mausmutanten transplantiert werden. Auch aus Tumoren können Organoide hergestellt werden und so Biobanken aufgebaut werden. Prof. Dr. Calvin Kuo, Stanford, USA, führte seine Zuhörer durch eine spannende Reise von der Stammzellforschung bis zur Organoid-Technologie und deren Perspektiven.

Sorafenib-behandelte und -naive Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom (HCC) sprechen unabhängig vom HCV- oder HBV-Status früh, stabil und dauerhaft auf den Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab an. Das konnte die CheckMate -040-Studie (1) nachweisen, deren Update Prof. Dr. Ignacio Melero, Navarra, Spanien, vorstellte (2).

Das Pankreaskarzinom ist aktuell unter den krebsbedingten Todesursachen die Nummer 4, bis 2030 wird es auf Platz 2 sein. Hauptgründe für die schlechte Prognose sind die späte Diagnose, der aggressive Tumortyp, die hohe Rezidivrate nach Chirurgie und die Resistenz gegen konventionelle Therapien. Die Forschung der letzten 10-20 Jahre führte zu einem wesentlich besseren Verständnis der Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms und eröffnet neue zielgerichtete therapeutische Ansätze, wie Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, auf dem ASCO GI-Symposium berichtete.

Der Verdacht, ganz bestimmte Darmbakterien könnten an der Entstehung von Darmkrebs beteiligt sein, wurde schon vor vielen Jahren zum ersten Mal geäußert. Inzwischen sind 3 Spezies die Hauptverdächtigen. Andererseits gibt es auch die Hypothese, dass nicht allein einzelne Organismen, sondern die Zusammensetzung unserer Darmflora mit ausschlaggebend für die Tumorgenese ist. Die Wahrheit liegt wohl in der Mitte, meinte Prof. Dr. Cynthia Sears, Baltimore, USA, die ihre Untersuchungen an Biofilmen vorstellte – Bakterienkolonien, die im Darm in die innere dichte Schleimschicht eingedrungen sind und überwiegend im rechten Kolon zu finden sind.

In den letzten Jahren haben sich für die Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms sowie des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs (AEG) eine Erst- und Zweitlinien-Chemotherapie etabliert. Dennoch ist die Prognose für diese Erkrankungen schlecht. In einer Phase-III-Studie (1) konnte kürzlich bei stark vorbehandelten Patienten mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) nachgewiesen werden.

In der Secondline-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs hat Ramucirumab einen signifikanten Vorteil im Gesamt- und progressionsfreien Überleben (OS und PFS) bei vergleichsweise günstigem Nebenwirkungsprofil. Das konnten die beiden Phase-III-Studien REGARD und RAINBOW nachweisen. Überlebensvorteil und Verträglichkeit sind unabhängig von der Altersgruppe, berichtete Prof. Dr. Kei Muro, Nagoya, Japan, der die Subgruppenanalyse vorstellte.

Die Analyse von zellfreier zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Blut soll bei der Suche nach neuen Angriffspunkten für die Prostatakrebsbehandlung helfen. In einer Studie, die Guru Sonpavde, Birmingham, England, auf dem Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2017 vorstellte, wurden mit einem kommerziell verfügbaren Liquid-Biopsy-Test bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) einige genetische Änderungen in der ctDNA identifiziert, die mit einer schlechteren Prognose für die Patienten assoziiert waren (1).

Eine Immuntherapie ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom weniger effektiv, wenn sie zuvor mit Antibiotika behandelt wurden. Das zeigten die auf dem ASCO GU präsentierten Ergebnisse einer retrospektiven Analyse (1). In der Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die Antibiotika erhalten hatten, 2,3 Monate verglichen mit 8,1 Monaten bei Patienten ohne vorherige Antibiotika-Behandlung.

Die frühen Ergebnisse einer Studie könnten den aktuellen Standard bei der Immun-Checkpoint-Therapie – eine fortlaufende Behandlung bis zur Verschlechterung der Krebserkrankung – in Frage stellen: Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die eine PD-1/PD-L1-Immuntherapie frühzeitig aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen hatten, hielt das Ansprechen bei 42% dauerhaft an, sie benötigten mindestens 6 Monate lang keine zusätzliche systemische Therapie (1). Diese Ergebnisse wurden auf dem diesjährigen ASCO GU vorgestellt.

Die Prognose bei AML-Patienten ist sehr heterogen. Um das Therapieansprechen einschätzen zu können, ist die morphologische Untersuchung oft nicht sensitiv und spezifisch genug. Präziser ist die Bestimmung der Minimalen Resterkrankung (MRD, minimal residual disease): Typische genetische Veränderungen können mit Hilfe von PCR-Amplifikationen aufgespürt und leukämieassoziierte Phänotypen (Abb. 1) mittels Durchflusszytometrie ermittelt werden. Auch das next generation sequencing (NGS), das laut Prof. Dr. Gert Ossenkoppele, Amsterdam, immer genauer wird, könnte sich in Zukunft für die MRD-Bestimmung eignen.

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung des Immunsystems. Einige Patienten werden geheilt – ist die Krankheit dann „verschwunden“ oder kontrolliert das Immunsystem die Resterkrankung? Die fundamentale Frage, so Dr. Gail Roboz, New York, USA, lautet: Wo befindet sich das Target?

Bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) sind Mutationen im Gen für den FLT3-Rezeptor sehr häufig und oft mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der mutierte FLT3-Rezeptor ist ein wichtiges Target für den oralen Kinasehemmer Midostaurin, der in Kombination mit Chemotherapie das rezidivfreie und Gesamtüberleben von AML-Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation signifikant verlängert verglichen mit der alleinigen Chemotherapie. Besonders ausgeprägt ist der Effekt auf das Überleben bei Patienten, die Midostaurin in der Induktions- und Konsolidierungsphase erhalten haben und in erster Komplettremission allogen stammzelltransplantiert wurden.

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DMMTi) können immuninhibitorische Signale hochregulieren. Prof. Dr. Kirsten Grønbæk, Kopenhagen, Dänemark, konnte nachweisen, dass Patienten mit einer PD-1-Hochregulation schlechter auf DMMTi ansprechen, so dass die Rationale für die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren gegeben ist. Außerdem, so Grønbæk, kann möglicherweise die Addition von Vitamin C die Effektivität der DMMTi noch verstärken.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.

Als onkolytische Viren werden Viren bezeichnet, die Tumorzellen infizieren und lysieren, eine spezifische Immunantwort hervorrufen oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einbringen. Die Virotherapie soll dabei gut verträglich sein und keine schweren Nebenwirkungen bei den Patienten hervorrufen. Derzeit wird viel auf diesem Gebiet geforscht und einige vielversprechende Kandidaten befinden sich in klinischen Studien. Ein erster Vertreter dieser Klasse – Talimogen laherparepvec (T-VEC) – wurde in der EU im Dezember 2015 bereits zur Behandlung des metastasierten malignen Melanoms zugelassen. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. Ulrich Lauer, Tübingen, dem Leiter der Virotherapie-Studie mit GL-ONC1 (ein onkolytisches Vaccinia-Virus), dessen Wirksamkeit bei Peritonealkarzinosen getestet wird, über den derzeitigen Stand des Wissens bezüglich dieser möglichen neuen Säule der Tumortherapie.

Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.

Das Magenkarzinom ist weltweit der fünfthäufigste maligne Tumor mit deutlichen geographischen Unterschieden in der Inzidenz. In den westlichen Industrienationen ist die Prognose oft ungünstig, da auf Grund fehlender Vorsorgeprogramme die Karzinome meistens erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Magenkarzinome sind überwiegend Adenokarzinome und werden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in das tubuläre, papilläre, muzinöse, gering kohäsive (einschließlich des Siegelringzellkarzinoms) Karzinom sowie den Mischtyp unterteilt. Das Karzinom mit lymphoidem Stroma und das hepatoid differenzierte Adenokarzinom zählen zu den selteneren Varianten. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Studien veröffentlicht, die verschiedene molekulare Klassifikationen des Magenkarzinoms vorschlugen. Die methodisch umfassendsten Studien unterschieden vier molekulare Subtypen: das chromosomal instabile, das genomisch stabile, das Epstein-Barr-Virus-positive und das mikrosatelliteninstabile Magenkarzinom. Während das genomisch stabile, das Epstein-Barr-Virus-positive und das mikrosatelliteninstabile Magenkarzinom noch relativ gut voneinander abgegrenzt werden können, umfasst das chromosomal instabile Magenkarzinom vermutlich eine relativ heterogene Gruppe. Zukünftige Studien müssen zeigen, ob die (morpho)-molekulare Klassifikation des Magenkarzinoms für prognostische und prädiktive Aussagen geeignet ist.

Sowohl eine positive Zytologie im Rahmen der Lavage als auch der Nachweis einer Peritonealkarzinose gelten gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation beim Magenkarzinom als Kriterium für ein allenfalls palliatives Therapiekonzept. Bei bis zu 17% der Patienten mit Magenkarzinom liegt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine peritoneale Metastasierung vor. Ein wesentlicher prognostischer Faktor ist die komplette Zytoreduktion, d.h. eine komplette makroskopische Tumorfreiheit nach Resektion. Die multimodale Therapie, bestehend aus Chemotherapie, zytoreduktiver Chirurgie (CRS) und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC), kann in ausgewählten Fällen zu einer Verlängerung des medianen Überlebens von 1-3 Monaten auf 11 Monate führen. Die CRS und HIPEC gehen jedoch mit einer Morbidität von 15-50% und einer Mortalität von 1-10% einher. Daher sollte die Evaluation durch ein erfahrenes Team, bestehend aus Chirurgen, Onkologen und Intensivmedizinern erfolgen, um eine möglichst hohe Rate an kompletter Zytoreduktion bei niedriger Komplikationsrate zu gewährleisten.

Nach Jahren der Stagnation gibt es beim Magenkarzinom neue Therapieansätze, die auf eine Prognoseverbesserung hoffen lassen. Einen spannenden Überblick und Ausblick auf die Zukunft gab Prof. Dr. Markus Möhler aus Mainz in einem Gespräch mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Nordöstlich von Hamburg hat sich eine Fachklinik etabliert, die weltweit für ihre Expertise in der Pneumologie bekannt ist: die LungenClinic Grosshansdorf. Dabei ist die Interdisziplinarität zwischen Pneumologie, Onkologie, Thoraxchirurgie und Anästhesie ein wichtiger Schlüssel zum Erfolg bei Diagnose und Therapie sämtlicher Erkrankungen der Lunge und Atemwege. Als einziges von der Deutschen Krebsgesellschaft zertifiziertes Lungenkrebszentrum im Raum Hamburg und Schleswig-Holstein profitiert das 215-Betten-Haus von seiner überdurchschnittlich hohen wissenschaftlichen Arbeit, ist es doch nicht zuletzt mit dem Airway Research Center North (ARCN) norddeutscher Standort des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) und darüber hinaus akademisches Lehrkrankenhaus der Universität zu Lübeck. Umfangreiche, kontinuierliche klinische Forschung trägt darüber hinaus seit Jahrzehnten zu entscheidenden Forschungsergebnissen in der Pneumologie bei.

Mit den Checkpoint-Inhibitoren stehen vielversprechende Therapieansätze zur Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen mittels Immuntherapie zur Verfügung. Während bei einigen urologischen Tumorerkrankungen bereits umfangreiche Studiendaten zur Verfügung stehen (z.B. Nierenzellkarzinom, Blasenkarzinom) und es inzwischen auch eine erste Zulassung für das Nierenzellkarzinom gibt, ist die Datenlage bei anderen Indikationen (z.B. Prostatakarzinom, Peniskarzinom) noch sehr klein. Um den umfangreichen Forschungsbedarf im Bereich der Uro-Onkologie abzudecken, werden derzeit zahlreiche Studien mit Checkpoint-Inhibitoren durchgeführt und geplant. Die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. unterstützt die Durchführung von Studien mit diesen neuen immuntherapeutischen Präparaten. Die nachstehenden Studien werden derzeit durch die AUO unterstützt.

„Quo vadis Onkologie“ – so lautet das Motto des nächsten Jahrestreffens des Verbandes der Niedergelassen Uro-Onkologen in Deutschland e.V. (IQUO). Der nunmehr 7. IQUO-Kongress findet vom 9. bis 10. Juni 2017 im Maritim proArte Hotel, Friedrichstraße 151, in Berlin statt.

Neben der Dokumentation der in den Mitgliedspraxen durchgeführten gynäko-onkologischen Behandlungen dienen auch Umfragen des BNGO dem Ziel einer qualitätsgesicherten Behandlung von Frauen mit Mammakarzinom und anderen gynäkologischen Tumorerkrankungen. Damit werden verschiedene Themen, wie die Zufriedenheit der behandelten Patientinnen auf der einen Seite oder auf ärztlicher Seite die Umsetzung evidenzbasierter Antiemeseleitlinien als beispielhafter Indikator für die Qualität der Behandlung, erfasst.

In der Brustkrebstypisierung stehen wir vor einem Paradigmenwechsel: Nachdem bisherige Nachweismethoden – auch angesichts ihrer Variabilität – an ihre Grenzen stoßen, könnten sie zukünftig durch innovative Nachweisverfahren, wie den MammaTyper^®, ersetzt werden.

Ein neues Wirkprinzip für Medikamente gegen das metastasierte Mammakarzinom: Palbociclib (Ibrance®) ist der erste zugelassene Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der CDK4/6-Inhibitoren. Nun müssen bisherige Therapiestrategien überdacht werden.

Einige der auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vorgestellten Daten können dazu beitragen, die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zu erleichtern. Dieses Resümee zog Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, im Rahmen eines Fachpresse-Workshops der POMME-med GmbH.

Hochrisikopatienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) hatten bislang eine schlechte Prognose, weil sie kaum auf die Chemoimmuntherapie ansprechen. Wenn die Therapie unverträglich war und/oder die neueren Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wirkungslos blieben, fehlten bislang weitere erfolgversprechende Therapien. Für diese Patienten stellt Venetoclax (Venclyxto^®) ab sofort eine Therapieoption mit einem neuen Wirkansatz dar.

Bei jeder Zellteilung schrumpfen die Telomere an den Enden der Chromosomen. Das Enzym Telomerase verlängert sie wieder. Bislang wurde die Telomerase vor allem mit der Zellalterung in Verbindung gebracht: Sind die Telomere vollständig aufgebraucht, stirbt die Zelle. Doch auch Tumorzellen können eine erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen. Erste Untersuchungen am Menschen lassen hoffen, dass die Inhibition der Telomerase mit beispielsweise Imetelstat ein neues Target in der Krebstherapie darstellen könnte.