JOURNAL ONKOLOGIE

Die Follow-up-Daten der Phase-I-Studie TRANSCEND NHL 001 zeigen bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) eine anhaltende klinische Aktivität der CAR-T-Zell-Therapie Lisocabtagen Maraleucel (liso-cel) bei einem günstigen Sicherheitsprofil.

Bei Patienten mit Sichelzellanämie (SCD) führt die Überexpression von Adhäsionsmolekülen wie P-Selectin zur Bindung der sichelzellförmigen Erythrozyten an Endothelzellen. Dadurch kommt es zu einer hämolytischen Anämie und vaso-okklusiven Krisen (VOC), die mit schweren akuten und chronischen Schmerzen einhergehen. Chronische Vaskulitiden und Hämolyse sowie ischämische Schädigungen aufgrund von Gefäßverschlüssen führen zu verschiedenen krankheitsassoziierten Symptomen in unterschiedlichen Organsystemen. Folge davon ist eine massiv reduzierte Lebensqualität der Patienten – bei signifikanter Morbidität.

CD19-gerichtete CAR-T-Zellen haben sich bei rezidivierten/refraktären aggressiven B-Zell-Lymphomen (r/r B-NHL) als hoch wirksam erwiesen, was auf der Basis klinischer Daten zur EU-Zulassung von Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah^®) und Axicabtagen-Ciloleucel (axi-cel) führte. Erste Berichte aus dem klinischen Alltag legen nahe, dass bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden, ohne die strengen Einschlusskriterien aus zulassungsrelevanten Studien zu erfüllen, dennoch ähnliche Ergebnisse bei vergleichbarer Toxizität erreicht wurden. Das konnte für Patienten unter einer Behandlung mit axi-cel gezeigt werden, während solche Daten aus dem Versorgungsalltag für tisa-cel bisher fehlten. Um dies zu ändern, führten Riedell et al. eine multizentrische retrospektive Studie durch, in der Real-world-Daten gleichermaßen für tisa-cel und axi-cel erhoben und miteinander verglichen wurden (1). Dabei wurde die Art der Applikation der Zellen ebenso wie die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation evaluiert.

Die systemische Mastozytose (SM) ist eine Erkrankung, die durch die Expansion klonaler Mastzellen gekennzeichnet ist, die ins Knochenmark und verschiedene Organsysteme infiltrieren. Das Ausmaß der Organinfiltration und der dadurch bedingten Organschäden ist allerdings bei der fortgeschrittenen SM (advSM) wesentlich ausgeprägter als bei indolenten Formen der Erkrankung (ISM). Während ISM-Patienten meist eine niedrige Mastzelllast und eine nahezu normale Lebenserwartung aufweisen, ist für advSM-Patienten eine hohe Krankheitslast mit multiplen Organschäden charakteristisch, die mit einer schlechten Prognose einhergeht. Ganz allgemein ist die advSM durch ein schweres und sehr heterogenes Symptombild gekennzeichnet, das durch die ins Knochenmark und Organe infiltrierenden Mastzellen sowie die von ihnen freigesetzten Mediatoren verursacht wird. Bei ungewöhnlichen Symptom-Kombinationen sollte deshalb immer auch an eine advSM gedacht werden, insbesondere dann, wenn bei dem betreffenden Patienten bereits eine hämatologische Neoplasie besteht.

Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) hat sich in den vergangenen Jahren wesentlich weiterentwickelt. CML-spezifische Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation wie Nilotinib (Tasigna^®) haben in klinischen Studien ihre Überlegenheit gegenüber dem Erstgenerations-TKI Imatinib hinsichtlich des Erreichens schnellerer und tieferer Remissionen gezeigt (1). Aktuelle Studien wie die TIGER-Studie untersuchen nun, ob die molekularen Ansprechraten noch weiter gesteigert werden können, wenn Nilotinib mit pegyliertem Interferon-alpha (PEG-IFN-α) kombiniert wird.

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Thrombozytopenie, verursacht durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten. Typische Blutungssymptome sind Petechien und Schleimhautblutungen, doch viele Patienten klagen auch über Erschöpfungssymptome und Fatigue (1). Nun zeigen aktuelle Daten des ITP World Impact Surveys (I-WISh), die Dr. James Bussel, New York, USA, und Kollegen bei der ASH-Jahrestagung 2019 präsentierten, dass Ärzte und Patienten bestimmte ITP-Behandlungsziele – in besonderem Maße die Fatigue – unterschiedlich gewichten (2).

Die pharmakologische Zytoreduktion ist der Behandlungsstandard für Patienten mit Polycythaemia vera (PV), die älter als 60 Jahre alt sind oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte haben (1). Es gibt allerdings wenige Erkenntnisse darüber, in welchem Umfang die zytoreduktive Therapie im klinischen Alltag im Vergleich zur Phlebotomie tatsächlich zum Einsatz kommt. Um eine Antwort auf diese Frage zu finden, wird derzeit eine Befragung in ambulanten Praxen und Versorgungszentren in Deutschland durchgeführt, in die insgesamt 1.500 Patienten aufgenommen werden sollen.

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2019 wurden die wichtigsten Neuerungen und Studienergebnisse zum Mammakarzinom präsentiert. In unserer Infothek unter www.med4u.org/16440 finden Sie weitere Meldungen sowie Video-Kommentare deutscher Experten zu den vorgestellten Daten.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind eine seltene Sarkom-Entität, welche im Bereich des gesamten Magen-Darm-Traktes entstehen können; in der Mehrheit der Fälle präsentieren sie sich aber im Bereich des Magens. Bei computertomographisch fehlenden Zeichen für eine Metastasierung soll bei Tumoren ab einer Größe von 2 cm eine chirurgische Resektion erfolgen. Postoperativ kommt der Abschätzung des Rückfallrisikos eine entscheidende Bedeutung zu, da mit 400 mg Imatinib/d eine effektive, lebensverlängernde Therapie existiert. Bei welcher Patientengruppe und in welcher Form (Dauer und Dosis) eine adjuvante Therapie sinnvoll ist, wird im folgenden Artikel diskutiert.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind seltene Tumoren, die im gesamten Magen-Darm-Trakt auftreten können und zur Gruppe der Weichteilsarkome gehören. Bei fortgeschrittenen GIST ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag als Therapie der Wahl etabliert. Patienten mit Exon-9-Mutation sollten mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden. Bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz oder Unverträglichkeit ist aktuell die Therapie mit Sunitinib der empfohlene Zweitlinienstandard. Mit Regorafenib steht eine wirksame Drittlinientherapie zur Verfügung. Weitere Substanzen wie Nilotinib, Pazopanib, Ponatinib und Cabozantinib wurden in Studien untersucht. Große vielversprechende Zulassungsstudien laufen mit Ripretinib und Avapritinib.

Die Polycythaemia vera (PV) gehört zur Gruppe der Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) als klassische Ph- MPN klassifiziert. Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa (1). Das mediane Lebensalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Bei Erwachsenen kann sie in allen Altersgruppen auftreten, allerdings nimmt die Inzidenz mit dem Alter auf bis etwa 10/100.000 zu. Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen (2). PV ist nach aktuellen Erkenntnissen nicht vererbbar, dennoch sind familiäre Häufungen beschrieben worden (3).

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.

Das hepatoide Adenokarzinom ist eine sehr seltene, aggressive Tumorentität mit infauster Prognose. Es handelt sich um ein primär extrahepatisches Adenokarzinom mit histologischen und immunhistochemischen Eigenschaften eines hepatozellulären Karzinoms (Expression von Alpha-Fetoprotein (AFP) und HepPar1). Präsentiert wird der Fall eines 75-jährigen männlichen Patienten mit einer aktiven Hepatitis-C (HCV) und einer chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV), welcher durch progrediente Übelkeit und ein Druckgefühl im rechten Mittel-Unterbauch klinisch auffällig wurde. Nach einer umfangreichen Diagnostik zeigte sich in der Bildgebung ein ausgedehnter pankreatischer Tumor mit einer begleitenden Lymphadenopathie und einer diffusen metastatischen Leberbeteiligung. Durch eine sonographisch gesteuerte Punktion gelang die histologische Sicherung eines AE1-3, CK7/20, Glypican-, HepPar1- und AFP-positiven hepatoiden Karzinoms des Pankreas (pT4 cN2 cM1). Ein operatives Vorgehen war aufgrund des ausgedehnten Befundes nicht möglich, weshalb der Patient in palliativer Intention analog einzelner Fallstudien nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema behandelt wurde. Während der Therapie konnte radiomorphologisch eine Krankheitsstabilisierung (stable disease) festgestellt werden, wobei sich die Tumormarker AFP, CEA und CA19-9 auf einem konstant hohen Niveau hielten. Auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten wurde nach insgesamt 8 Zyklen eine Therapiepause vereinbart, wodurch es zu einem massiven, nicht mit dem Leben vereinbarenden Progress des Karzinoms kam und der Patient 7 Monate nach der Erstdiagnose verstarb. Die Veröffentlichung dieses Falls soll dazu genutzt werden, künftig statistisch gestützte Aussagen zum klinischen Verhalten, der Prognose und zu Therapieoptionen machen zu können.

Eine randomisierte, open-label Phase-II-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab versus Sunitinib-Monotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem und fortgeschrittenem (unresektabel oder metastasiert) nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom – SUNNIFORECAST AN 41/16 der AUO.

Die Studie CA209-77T ist eine randomisierte Phase-III-Studie mit neoadjuvanter Platin-basierter Doubletten-Chemotherapie +/- Nivolumab gefolgt von der standardmäßig durchgeführten chirurgischen radikalen Tumorresektion und anschließender adjuvanter Therapie mit Nivolumab oder Placebo bei Patienten mit resektablem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom im Stadium II-IIIB.

Die Kombination aus Krebsimmuntherapie + Chemotherapie hat sich als Erstlinienstandard für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) etabliert. Sie bietet den Patienten die Chance auf eine anhaltende Tumorkontrolle mit der Perspektive auf ein Langzeitüberleben. Der Chemotherapie-Partner spielt dabei eine wichtige Rolle. Vielversprechende Daten liegen z.B. mit nab-Paclitaxel (Abraxane^®) als zytostatischem Kombinationspartner vor. Im Gespräch warnt Prof. Dr. Christian Schulz, Regensburg, davor, das zytostatische Originalpräparat gegen ein Generikum auszutauschen.

Etwa 30% aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen Mutationen im FLT3-Gen (FLT3mut+) auf. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML und dieser Mutation haben eine schlechte Prognose, und es gibt kaum Therapieoptionen nach Rückfall aus der Erstlinientherapie. Betroffene können nun von Gilteritinib (XOSPATA^TM) profitieren, unter dessen Gabe sich verbesserte Ansprechraten und ein verbessertes medianes Gesamtüberleben (mOS) gegenüber der Salvage-Chemotherapie zeigten.

Im Dezember 2019 erhielt Trastuzumab Emtansin (Kadcyla®) die Zulassung für die post-neoadjuvante Behandlung von Patientinnen mit frühem HER2-positiven Mammakarzinom, bei denen nach neoadjuvanter Taxan-haltiger und HER2-gerichteter Therapie keine pathologische Komplettremission (pCR) erreicht wurde. Nun wurden die Studiendaten der neuen Therapieoption im post-neoadjuvanten Setting vorgestellt.

„Das HER2-positive Mammakarzinom ist ein Subtyp mit einer aggressiveren Tumorbiologie. So beinhalten die meisten Rezidive Fernmetastasen“, sagte Prof. Dr. Hans-Joachim Lück, Hannover. „In der Therapie dieser Patientinnen innerhalb eines Jahres einer Trastuzumab-basierten adjuvanten Therapie das Wirkprinzip nochmals zu verändern – in Form einer ausgeweiteten Adjuvanz mit Neratinib über maximal ein Jahr – ist ein wichtiger zusätzlicher Therapiefortschritt beim HER2-positiven Brustkrebs“, sagte er.

Digitale-Versorgung-Gesetz, elektronisches Rezept, digitale Gesundheitsanwendung, elektronische Patientenakte – einiges wurde auf den Weg gebracht, um die Digitalisierung im Gesundheitswesen voranzutreiben. Was sind die nächsten Schritte und wo gibt es Hürden? Dr. Gottfried Ludewig (CDU), Abteilungsleiter Digitalisierung und Innovation des Gesundheitswesens im Bundesministerium für Gesundheit (BMG), referierte im Rahmen des Spreestadt-Forums. „Dramatisch“ war eins der Worte, die Ludewig mit Blick auf die Zukunft am häufigsten verwendete. Er sprach von einem Kulturwandel, der kommuniziert und über die Legislaturperiode hinausgedacht werden müsse.