JOURNAL ONKOLOGIE

Die Bestrebungen, beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) genetische Alterationen zu finden und diese in Bezug zum klinischen Outcome zu setzen, sind noch längst nicht abgeschlossen. In einer prospektiven Kohortenstudie (n=101) wurden mit Whole Genome Sequencing Schlüssel-Driver-Mutationen in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) untersucht.

In der CALYPSO-Studie (NCT02819596) wird die Kombination des MET-Inhibitors Savolitinib mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab bei Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom (PRC) untersucht. Wie beim ASCO-GU vorgestellte Daten zeigen, scheint die Kombination klinische Aktivität zu haben und sicher zu sein.

Beim ASCO-GU wurden aktuelle Daten der multizentrischen, randomisierten, open-label Phase-III-Studie TIVO-3 vorgestellt, denen zufolge der Tyrosinkinase-Inhibitor Tivozanib das progressionsfreie Überleben (PFS), das 2-Jahres-PFS und die objektive Gesamtansprechrate (ORR) bei vorbehandelten Patienten mit refraktärem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC) im Vergleich zu einer Behandlung mit Sorafenib verbessert und dabei gleichzeitig besser toleriert wird.

Die Keynote-365-Studie ist eine Phase-1b/2-Umbrella-Studie, in der verschiedene Kombinationstherapien bei Patienten mit vorbehandeltem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) getestet werden. Auf dem ASCO-GU wurden nun frühe Ergebnisse von Kohorte A, in der Pembrolizumab und Olaparib kombiniert wurden, berichtet: Die Kombination zeigt Wirksamkeit, und das Sicherheitsprofil stimmt mit den jeweiligen Profilen der Einzelsubstanzen überein.

Kurzfristiges Ansprechen zu messen, das den klinischen Benefit wiedergibt, war in Studien zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) bisher nicht umzusetzen. Mit Daten von 5 randomisierten mCRPC-Studien konnte gezeigt werden, dass der Abfall zirkulierender Tumorzellen (CTCs) von ≥ 1 zu 0 als Ansprech-Endpunkt (RE) stark mit dem Gesamtüberleben (OS) assoziiert ist.

Maligne Phäochromozytome sind eine seltene Form endokriner Malignome, die sowohl familiär als auch sporadisch auftreten können. Es wurde ein umfassendes Genomic Profiling durchgeführt, um die genetischen Veränderungen zu charakterisieren und die Suche nach potentiellen Therapiezielen zu ermöglichen.

Loss-of-function-Alterationen in DDR-Genen einschließlich Kernkomponenten der Signalwege des Mismatch Repair und homologer Rekombinationsdefizienz stehen im Zusammenhang mit der Tumorgenese. Patienten mit diesen Alterationen können von einer immunonkologischen Therapie (IO) profitieren, wie bei Darmkrebs bereits gezeigt werden konnte.

Die Immuntherapie hat die Behandlungsstrategien zahlreicher Tumorentitäten in den letzten Jahren grundlegend verändert. Bei Melanomen, Hodgkin-Lymphomen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) hat sie sich innerhalb kurzer Zeit zu einer der Standardtherapie-Optionen entwickelt. Auch bei anderen Entitäten wie z.B. dem Urothelkarzinom wird sie mit zunehmendem Erfolg eingesetzt.

Auf wenigen Gebieten der Biomedizin wurden in den letzten Jahren derart spektakuläre Fortschritte -gemacht wie in der Molekulardiagnostik – dementsprechend hoch sind die Erwartungen, so Prof. Dr. Wilko Weichert, Direktor des Instituts für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie der Technischen Universität München und Beirat im Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. (DGP), in seinem Statement.

Als minimal-invasive Untersuchung stellt die Liquid Biopsy eine Ergänzung zur Analyse von Gewebeproben für die Präzisionsonkologie dar. Zusätzliche Informationen können durch eine umfassende Darstellung des Tumormutationsprofils unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität sowie ein frühzeitiges Monitoring des klinischen Verlaufs, wie das Auftreten einer Therapieresistenz, von Rezidiven oder den Nachweis verbleibender Tumorzellen nach Tumorresektion, erhalten werden. In der Routine sind derzeit fast ausschließlich Analysemethoden basierend auf mittels Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) aus Blut isolierter zellfreier DNA etabliert. Aktuelle Technologien bieten eine hohe Sensitivität für die Detektion mutierter Allele mit sehr niedrigen Allelfrequenzen sowie die Identifizierung von bisher für den Einzelpatienten unbekannten Mutationen durch Multiplex-Analytik. Hierbei müssen auch Schritte der Präanalytik (Probenmanagement) genauer betrachtet werden, da diese die Interpretation der Testergebnisse und damit die klinische Umsetzung beeinflussen.

Über 99% aller Schilddrüsentumoren sind epithelialer Natur; dementsprechend sind nicht-epitheliale Tumoren der Schilddrüse ausgesprochene Raritäten. Im Juni 2017 wurde die 4. Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren der Schilddrüse veröffentlicht (1), die eine Reihe wichtiger Änderungen beinhaltet. In dieser Klassifikation erfolgte die Einführung einer Gruppe von Tumoren mit unsicherem Malignitätspotential („Other encapsulated follicular-patterned thyroid tumours“), in der insbesondere durch die Entität „Nicht-invasive follikuläre Neoplasie mit PTC-äquivalenten Kernmerkmalen (NIFTP)“ ein entscheidender Schritt zur Verringerung der Diagnose „Schilddrüsenkrebs“ bei Tumoren mit offensichtlich biologisch indolentem Verlauf gemacht wurde. Ebenso erfolgte eine längst überfällige Neubewertung der diagnostischen Kriterien Tumornekrose und Mitosezahl (1, 2), die v.a. bei der Diagnose von gering differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (PDTC) eine entscheidende Rolle spielen (3). Der vorliegende Übersichtsartikel fasst die für die primäre Diagnostik epithelialer Tumoren der Schilddrüse relevanten histologischen/immunhistochemischen Parameter zusammen. Dazu wird auch ein Überblick über die molekularpathologischen Befunde und deren Relevanz für Diagnostik, Prognoseabschätzung und Therapieleitung gegeben.

Die WHO-Klassifikation definiert den Morbus Waldenström als ein kleinzelliges Lymphom mit kleinen Lymphozyten, plasmozytisch differenzierten Lymphozyten und Plasmazellen (lymphoplasmozytisches Lymphom) mit Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Die Mehrheit der lymphoplasmozytischen Lymphome lässt sich nach dieser Definition als M. Waldenström einordnen. Eine diagnostische Abgrenzung zu anderen kleinzelligen Lymphomen mit plasmozytischer Differenzierung, v.a. den Marginalzonenlymphomen, anhand morphologischer und immunphänotypischer Untersuchungen kann schwierig sein. Mit Hilfe von Next Generation Sequencing konnte gezeigt werden, dass beim M. Waldenström insbesondere MYD88- und CXCR4-Mutationen sehr häufig auftreten. Insbesondere die Bestimmung der MYD88-Mutation ist hilfreich für die Diagnosestellung. Zusätzlich haben die Mutationen für Therapie und Prognose der Erkrankung einen Stellenwert.

Das Cholangiokarzinom (CCA) gilt trotz einer steigenden Inzidenz weiterhin als seltene Tumorentität. Aufgrund eines klinisch oft lange inapparenten Verlaufs und fehlender Strategien zur Früherkennung ist zum Zeitpunkt der Diagnose häufig bereits eine chirurgische Resektion nicht mehr möglich, sodass palliative Therapiekonzepte im Vordergrund stehen. Die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin stellt zwar weiterhin den Standard dar, erste Studien mit molekularen Ansätzen in selektionierten Patientenkollektiven sind jedoch sehr vielversprechend und unterstreichen den Einzug der personalisierten Medizin in die Therapie des CCA sowie die zunehmende Bedeutung einer frühzeitigen genetischen Diagnostik. Darüber hinaus finden auch lokale Therapiekonzepte vermehrt Berücksichtigung, deren Stellenwert innerhalb von Studien evaluiert werden muss. Dieser Artikel fasst die aktuellen Therapiemöglichkeiten zusammen mit einem Schwerpunkt auf systemischen Therapiestrategien.

Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Rucaparib, Docetaxel oder Enzalutamid bei Männern mit kastrationsresistentem metastasierten Prostatakarzinom (CheckMate-9KD) – AP 103/18 der AUO.

Studies of Special Interest in dieser Ausgabe sind Vaccibody: Ergänzung für Checkpoint-Inhibitor-Behandlung, MP0274-CP101: HER2-Antikörper bei soliden HER2-positiven Tumoren und BMS CA224-060 Relatlimab-Kombinationstherapie bei Adenokarzinom des Magens oder AEG.

Mit Abemaciclib steht in der Europäischen Union seit Oktober 2018 ein weiterer Vertreter der Wirkstoffklasse der CDK4/6 (Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6)-Inhibitoren als neue Therapieoption beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen (HR+/HER2-) Mammakarzinom zur Verfügung. In Kombination mit einer herkömmlichen antihormonellen Therapie konnte für Abemaciclib im Rahmen des MONARCH-Studienprogramms eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie bewirkt werden. Das Behandlungskonzept der endokrin-basierten Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor wie Abemaciclib hat sich bei Patientinnen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Mammakarzinom mittlerweile als Behandlungsstandard fest etabliert.

Die Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren, welche die PD-1- und PD-L1-Achse blockieren, hat zu einer erheblichen Erweiterung des therapeutischen Spektrums in der Uro-Onkologie geführt. Während für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom bereits 8 systemische Therapieoptionen bestanden und sich die Immun-Checkpoint-Inhibition dennoch in den ersten beiden Therapielinien behaupten konnte, traf diese Entwicklung im Bereich des Urothelkarzinoms auf eine seit 10 Jahren andauernde therapeutische Stagnation. Die sog. Immunonkologie hat in den vergangenen Jahren die Behandlung unterschiedlichster Tumorentitäten geradezu revolutioniert. Ein Ende der Entwicklungen ist nicht abzusehen. Doch erhoffen wir uns vielleicht letztlich zu viel von diesem Hype oder ist die Hoffnung auf neue Therapieoptionen sogar mehr als gerechtfertigt?

Trotz vieler neuer Erkenntnisse zum Einsatz von zielgerichteten Therapien bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) gibt es nach wie vor einen hohen Bedarf, die Therapiesequenz möglichst effektiv im Sinne des Patienten zu gestalten. Im Interview schildert Dr. Eyck von der Heyde, Hannover, seine praktischen Erfahrungen bei RAS-Wildtyp (RAS-WT)-Patienten mit rechtsseitigem Primarius in der First- und Secondline-Therapie.

Seit November 2018 steht Patienten mit einem Hepatozellulären Karzinom (HCC) der Rezeptortyrosinkinase (RTK)-Inhibitor Cabozantinib in der Zweitlinientherapie zur Verfügung. Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie CELESTIAL konnte bei vortherapierten Patienten mit fortgeschrittenem HCC ein signifikant höheres Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Placebo zeigen (1). Zudem verbesserten sich das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR) unter Cabozantinib.

In Europa kommt es bei etwa 7% der Patienten mit Prostatakarzinom während einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zu einer kastrationsresistenten, aber zunächst nicht metastasierenden Erkrankung. Viele dieser Tumoren bilden im Laufe der Zeit jedoch Metastasen.

In der Bevölkerung ist wenig bekannt, dass bei Krebserkrankungen ein erhöhtes Risiko für Thrombosen besteht. Doch bedingt durch eine gesteigerte Koagulation sind venöse Thromboembolien (VTE) die zweithäufigste Todesursache (nach der eigentlichen Grunderkrankung) bei ambulanten Krebspatienten. Die Behandlung stellt eine große Herausforderung dar, da Krebspatienten deutlich höhere Komplikationen sowohl in Richtung Thrombose also auch in Richtung Blutung haben, führte PD Dr. Robert Klamroth, Berlin, bei einem Symposium im Rahmen der 63. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) in Berlin aus.