JOURNAL ONKOLOGIE

Diese Ausgabe widmet sich dem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) und Lungenkarzinom – beides Krebserkrankungen, die geschlechtsunabhängig die höchsten Inzidenzen verzeichnen.

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®*) hat in der RATIFY-Studie als Ergänzung zur Induktions- und Konsolidierungschemotherapie und als nachfolgende Erhaltungstherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit FLT3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) im Vergleich zu Placebo das ereignisfreie und das Gesamtüberleben signifikant verbessert (1). Nun ergaben Nachanalysen der RATIFY-Studie, dass die Wirksamkeit von Midostaurin nicht auf bestimmte Risikogruppen beschränkt ist (2).

Der Thrombopoetinrezeptor-Agonist (TPO-RA) Eltrombopag (Revolade^®*) wird eingesetzt für die Behandlung von Patienten im Alter von einem Jahr und älter mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP), wenn diese 6 Monate oder länger nach Diagnosestellung andauert und die Patienten gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline) (1). Aktuellen Leitlinien zufolge sollten TPO-RAs wie Eltrombopag in der Zweitlinie eingesetzt werden, während der Erstlinieneinsatz von Steroiden im Gegensatz zu früheren Empfehlungen verkürzt werden sollte (2). Auf dem EHA-Kongress 2019 wurden Daten zur Patientenzufriedenheit bei der Behandlung der ITP mit TPO-RAs vorgestellt.

Langzeitsicherheitsdaten zum JAK-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®*) bei Patienten mit Myelofibrose (MF) stellte Fiorenza Barraco, Pierre-Bénite, Frankreich, vor (1). Ziel der nicht-interventionellen post-authorization safety study (PASS) war es, Daten aus dem klinischen Alltag zur Langzeitsicherheit von Ruxolitinib bei 462 Patienten mit primärer oder sekundärer MF zu generieren. Zudem wurden interessante Daten der britischen Phase-II-Studie MAJIC PV bei Patienten mit Polycythaemia Vera (PV) präsentiert (2).

Für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) stehen neben dem Erstgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Imatinib auch Zweitgenerations-TKIs wie Nilotinib (Tasigna^®*) zur Verfügung. Drei großen klinischen Studien zufolge sind Zweitgenerations-TKIs im Vergleich zu Imatinib besser wirksam und induzieren eine schnellere und tiefere molekulare Remission (1-3). Eine aktuelle russische Beobachtungsstudie konnte nun zeigen, dass auch Patienten, die unzureichend auf Imatinib angesprochen hatten, von einer Umstellung auf einen Zweitlinien-TKI wie Nilotinib hinsichtlich einer tieferen molekularen Remission profitieren.

Die CAR-T-Zell-Therapie besitzt das Potential, zum Therapiestandard bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) zu werden. Diese Ansicht vertrat Marie José Kersten, Amsterdam, Niederlande, im Rahmen eines Satellitensymposiums (1).

Viele Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS), die ein niedrigeres Progressionsrisiko aufweisen (Low-risk-MDS, LR-MDS), benötigen regelmäßig Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten. Die Transfusionen gleichen zwar den Mangel an Erythrozyten aus, führen jedoch zu einer Eisenüberladung, die mit erhöhtem oxidativen Stress einhergeht und die Organfunktion der Patienten belastet.

Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Acalabrutinib konnte bei refraktärer/rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationstherapie nach Wahl des Behandlers (entweder Idelalisib + Rituximab (IdR) oder Bendamustin + Rituximab (BR)) das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant verlängern und erwies sich dabei als verträglicher, ergab eine Auswertung der Phase-III-Studie CL-309 (ASCEND).

Eine zeitlich begrenzte zielgerichtete Kombinationstherapie aus Venetoclax und Obinutuzumab kann bei älteren Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Komorbiditäten sicher angewendet werden und zeigte im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab ein besseres Outcome hinsichtlich progressionsfreiem Überleben (PFS), Gesamtansprechrate (ORR), Rate an kompletten Remissionen (CR) und Rate an nicht nachweisbarer minimaler Rest-erkrankung (MRD-Negativität) – auch in allen relevanten Subgruppen wie z.B. IGHV-unmutiert oder TP53-mutiert (1).

In der Phase-III-Studie MONALEESA-7 erhielten junge, prämenopausale Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem metastasierten Brustkrebs (mBC) den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib zusätzlich zu einer endokrinen Therapie (ET) im Vergleich zu Placebo + ET. Eine eindrucksvolle, signifikante Verbesserung im primären Endpunkt der Studie, dem progressionsfreien Überleben (PFS), war bereits bekannt (1). Neu auf dem ASCO wurden nun die Daten zum Gesamtüberleben (OS) gezeigt.

Bereits zum fünften Mal stellte das Uniklinikum Regensburg in einer eintägigen Veranstaltung klinisch relevante Studienergebnisse, die auf dem ASCO präsentiert worden sind, in den Fokus. Darunter waren u.a. interessante Daten zum Prostatakarzinom, Nierenzellkarzinom und zu Kopf-Hals-Tumoren.

Das epitheliale Ovarialkarzinom ist weltweit der siebthäufigste Tumor bei Frauen. In den vergangenen Jahren wurde ein enormer Anstieg bezüglich des Wissens über das Management des Ovarialkarzinoms verzeichnet – von Diagnose, Genetik über operative Eingriffe bis hin zu neuen zielgerichteten Therapien. Somit können den betroffenen Patientinnen bzw. Frauen mit Verdacht auf ein Ovarialkarzinom mehrere sinnvolle Optionen angeboten werden.

Die Überlebenszeit von Patienten mit inoperablem, metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) hat sich durch moderne, sequenziell angelegte Behandlungsoptionen wesentlich verlängert. Für die Wahl der optimalen Sequenztherapie sind neben dem Allgemeinzustand der Patienten sowie molekularpathologischen Gesichtspunkten auch die Tumorbiologie, -ausdehnung und -lokalisation entscheidend. Der vorliegende Artikel beleuchtet die aktuell bekannten molekularpathologischen Mechanismen und Subgruppen und erläutert deren Therapiemöglichkeiten. In der Sequenztherapie des mCRC sind mittlerweile neben Mono- und Kombinationstherapien auch Deeskalationsstrategien zur Verbesserung der Lebensqualität entscheidend.

Gastrointestinale Polyposis-Syndrome sind für etwa 1% aller kolorektalen Karzinome (CRC) ursächlich. Die Verdachtsdiagnose basiert auf dem endoskopischen Befund und der Polypen-Histologie. Der Nachweis einer zugrundeliegenden Keimbahnmutation bei einer erkrankten Person der Familie dient der Differentialdiagnose, der Einschätzung des Wiederholungsrisikos und der prädiktiven Testung asymptomatischer Risikopersonen. Neben der Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) existieren weitere Subtypen der adenomatösen Polyposis, die sich i.d.R. nur durch den molekulargenetischen Befund abgrenzen lassen und z.T. mit unterschiedlichen extrakolonischen Manifestationen einhergehen. Bei den hamartomatösen Polyposis-Syndromen bereiten die klinischen Überlappungen häufig differentialdiagnostische Probleme. Das serratierte Polyposis-Syndrom ist derzeit ursächlich weitgehend ungeklärt. Die Früherkennung und korrekte Einordnung einer Polyposis ist für die adäquate Vorsorge und Therapie entscheidend.

Das Lebenszeitrisiko für eine Darmkrebserkrankung beträgt derzeit für Männer 7,0% und für Frauen 5,7%. Dabei ist die Inzidenz in Deutschland (Tab. 1) seit 2008 von 67.636 auf derzeit 62.410 Fälle gesunken. Zu diesem erfreulichen Trend hat sicher auch die Vorsorgekoloskopie beigetragen. Allerdings ist der Rückgang der Inzidenz hauptsächlich auf die linksseitigen Kolon- und Rektumkarzinome zurückzuführen, die i.d.R. aus koloskopisch gut sichtbaren Polypen entstehen (klassische Adenom-Karzinom-Sequenz). Anders stellt sich die Situation bei rechtsseitigen Karzinomen dar. Hier konnte bisher kein wesentlicher Rückgang erreicht werden. Auch blieb die Stadienverteilung im Wesentlichen konstant (Abb. 1). Es ist lediglich zu beobachten, dass deutlich mehr prämaligne Läsionen (HGIEN) entfernt werden.

In Deutschland wird jährlich bei über 60.000 Personen ein Kolorektalkarzinom (CRC) neu diagnostiziert. Eine Vielzahl an epidemiologischen und Assoziations-, aber auch präklinischen Studien belegen, dass eine Dysbiose des gastrointestinalen Mikrobioms mit dem CRC assoziiert ist und sogar einen wichtigen Faktor in der Karzinogenese darstellen könnte. Jedoch ist trotz des Wissens über die enorme Vielfalt des Mikrobioms dessen genaue Rolle in der Pathogenese des CRC noch nicht hinreichend geklärt. Eine noch größere Herausforderung stellt die Integration des Wissens über das Mikrobiom in individualisierten Ansätzen bei Prävention, Screening, Diagnosestellung und vor allem auch der Therapie dieser Erkrankungen dar.

Die palliative Systemtherapie des metastasierten oder rezidivierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erfordert eine detaillierte molekulare Charakterisierung der Tumorerkrankung. In etwa 10-15% der Fälle gelingt der Nachweis einer dominanten onkogenen Aberration mit der Option zu einer zielgerichteten Therapie. Neben den relativ häufigen EGFR-Mutationen stehen auch für die ALK- und ROS1-Translokationen sowie BRAF-Mutationen zugelassene zielgerichtete Substanzen ab der Erstlinientherapie zur Verfügung. Auch für MET-Exon-14-Mutationen und die extrem seltenen NTRK-Fusionen ist die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie gut belegt. Die Herausforderung liegt in der breiten Durchführung einer konsequenten Testung in der Versorgungsrealität, damit die Fortschritte der zielgerichteten Therapie beim NSCLC alle in Frage kommenden Patienten erreichen.

Das Lungenkarzinom ist die häufigste und tödlichste maligne Erkrankung beim Mann und noch die zweithäufigste bei der Frau (1). Durch zwei Sprunginnovationen, den Nachweis von Treibermutationen bei etwa 25% der Patienten und den Nachweis des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), haben sich die Therapiestandards und die Aussichten der Patienten auf Ansprechen, Überleben und Heilung dramatisch verbessert (2). Diese Verbesserung lässt sich aber nur erzielen, wenn die Patienten vor Beginn der Therapie auf die notwendigen molekularen und immunhistochemischen Marker getestet werden, damit eine optimale Therapiestratifizierung und damit Behandlung erfolgen kann (3). Der Artikel beschreibt die relevanten Therapiealgorithmen (Stand 08/2019) und die notwendigen diagnostischen Verfahren, die bei Patienten mit Lungenkrebs obligat durchgeführt werden sollten. Optimale Testung und Umsetzung der Testergebnisse können nur in Netzwerkstrukturen gelingen. Dafür müssen eine schnelle (10 Arbeitstage), umfassende und gewebeschonende (Next Generation Sequencing) extern qualitätsgesicherte (Ringversuche) Diagnostik, interdisziplinäre Diskussion der Ergebnisse (molekulares Tumorboard) und Akzessibilität von indizierten Medikamenten, inkl. off-label use und Einschluss in Studien gewährleistet sein. In diesen Netzwerkstrukturen ist dann auch sichergestellt, dass Patienten eine Zweitmeinung auf höchstem Niveau erhalten, die Therapie aber heimatnah vor Ort durchgeführt werden kann. Derzeit bilden sich diese Strukturen im Umfeld von Netzwerken mit hoher Qualität (z.B. NOWEL, nNGM) aus.

Auf dem diesjährigen 55. Meeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO) gab es einige spannende Studienergebnisse und Erkenntnisse bezüglich der Behandlungsoptionen von Lungenkarzinomen. Seine persönlichen Highlights als ausgewiesener Experte stellt Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, im Folgenden vor.

Mit den verfügbaren zielgerichteten und immunonkologischen Behandlungsoptionen für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert sich die Prognose für die Patienten stetig. Gleichermaßen werden die zugrundeliegenden therapeutischen und diagnostischen Algorithmen immer komplexer (Abb. 1). PD Dr. Thomas Mairinger, Ärztlicher Leiter des Instituts für Gewebediagnostik am MVZ am HELIOS Klinikum Emil von Behring, Berlin, sprach im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über mögliche Lösungsansätze für eine zeitnahe molekulare Befundung beim NSCLC.

Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist mit 10-15% aller Lungenkarzinome eher selten und tendenziell rückläufig. Es besteht eine enge Assoziation zum Rauchen. Typisch sind die neuroendokrine Differenzierung sowie die hohe Proliferationsrate des Tumors. Bei Erstdiagnose sind potentiell kurative Situationen (limited disease) mit einem Drittel der Fälle vergleichsweise selten; häufiger bestehen ein ausgeprägter mediastinaler Befall sowie eine Metastasierung. Seit Jahrzehnten ist die Platin-basierte Kombinationschemotherapie der Standard. Fortschritte in der Behandlung konnten durch Einzug der Immun-Checkpoint-Inhibition erreicht werden, aber auch einzelne Targets bieten interessante Ansätze.

In den letzten Jahrzehnten hat sich die Behandlung von Patienten mit einer Peritonealkarzinose (PC) grundsätzlich verändert. Eine reine Palliativversorgung hat sich in bestimmten Fällen zu einem erfolgreichen Behandlungsansatz mit kurativer Intention entwickelt. Insbesondere die Einführung der zytoreduktiven Chirurgie ggf. in Kombination mit der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie und einer systemischen Chemotherapie hat wesentlich zu dieser Veränderung beigetragen. Hierbei kommt der richtigen Patientenselektion eine Schlüsselrolle zu. Daher ist neben der histologischen Sicherung der Tumorentität ein möglichst frühzeitiges und exaktes Beurteilen des Ausmaßes der PC in Verbindung mit der Suche nach Fernmetastasen erforderlich. Da die Schnittbildgebung mittels CT oder MRT bzw. PET-CT bei der sicheren Identifizierung früher peritonealer Läsionen mit einer Größe von < 0,5 cm sowie bei der genauen Charakterisierung einer diffusen peritonealen Beteiligung Grenzen aufweist, kommt der diagnostischen Laparoskopie eine große Bedeutung zu.

PROspective Prostate biOmarker Study (PROPOSe) – AP 98/18 der AUO.

In dieser Ausgabe sind die Studien IS0-CC-007 und CANOPY-2 des IKF unsere Studies of Special Interest.

Gezielte Therapiestrategien können die Chance auf ein langfristiges Überleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom verbessern. In den vergangenen Jahren hat sich der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin^®) in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel in der First-Line als Primärbehandlung etabliert (FIGO-Stadium IIIB-IV gemäß Klassifikation von 1988) (1). Erweitert wurden die Therapiemöglichkeiten zuletzt durch die Zulassung von PARP-Inhibitoren (2). Über die aktuellen Entwicklungen und die Rolle von Bevacizumab in diesem Kontext sprachen wir mit Prof. Dr. Uwe Wagner, Leiter des Gynäkologischen Krebszentrums (ZGynO) und Direktor der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Universitätsklinikum Gießen und Marburg.

Bereits zum 7. Mal führte der Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland (BNGO) e.V. am 21. und 22. Juni 2019 seinen jährlichen Hauptstadtkongress „Im aktuellen Fokus der Praxis: Fortgeschrittene gynäko-onkologische Erkrankungen“ durch. Dr. Jörg Schilling, Vorsitzender des BNGO, kommentiert im Interview seine persönlichen Kongress-Highlights.

CDK4/6-, PARP- und Checkpoint-Inhibitoren gehören derzeit zum Armamentarium des gynäkologischen Onkologen. Neben den organspezifischen fachlichen Voraussetzungen des Arztes sind zunehmend fachübergreifende Fertigkeiten im Umgang mit medikamentöser Tumortherapie notwendig. Da gynäkologische Tumorerkrankungen, Alter und Komorbiditäten korrelieren, sind entsprechende Kontraindikationen bei der Therapieplanung einzukalkulieren. Zum klinischen Alltag zählt auch die Komedikation, die v.a. bei Älteren oder Patientinnen mit Komorbiditäten vielfach eingenommen wird. Auf dem 7. BNGO-Hauptstadtkongress standen darum die Kontraindikationen und Arzneimittel (AM)-Wechselwirkungen der neu eingesetzten Substanzklassen im Fokus eines Workshops.

Im Rahmen des „State of the Art“-Symposiums der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) im Mai in München wurden die Möglichkeiten und das Nebenwirkungsmanagement zielgerichteter Therapien beim Ovarialkarzinom vorgestellt und diskutiert.