JOURNAL ONKOLOGIE

Zusätzlich zur bildgebenden Diagnostik kommen zunehmend auch Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI) zum Einsatz. Kann KI zu einem Wandel in der Krebsbehandlung hin zu einer deutlichen Verbesserung des Outcome beitragen? Der Weg zur Verwirklichung des KI-Potenzials steht im Einklang mit dem Wunsch nach größerer Standardisierung, Effizienz und Konsistenz der Krebsbehandlung in den verschiedenen Bereichen der Onkologie. Die Behandlungsauswahl soll dabei auf das Ziel der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei minimaler Behandlungstoxizität als klinischem Endpunkt ausgerichtet werden. Eine Studie aus Kanada gibt einen Überblick über die Elemente der klinischen Entscheidungsfindung in der Präzisionsonkologie und beschreibt den Nutzen der KI in der Onkologie.

In der September-Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE 2022 stellen Rehabilitation und Nachsorge bei Krebs den thematischen Schwerpunkt dar. So erfahren Sie bei uns den aktuellen Stand der Dinge in Hinblick auf den Fertilitätserhalt für Frauen und Männer, die eine keimzellschädigende Therapie benötigen. Außerdem wird in einem Beitrag gezeigt, wie eine gute Transition von der onkologischen Nachsorge von Jugendlichen und jungen Erwachsenen nach einer Krebserkrankung in die Erwachsenennachsorge gelingen kann. Des Weiteren können Sie mit einem wiederaufgenommenen Beitrag zur Therapie des malignen Melanoms 3 CME-Punkte erwerben.

Die Revolution der Melanom-Therapie, die zu Beginn des letzten Jahrzehnts mit der Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) und zielgerichteten Therapien (TT) seinen Anfang nahm, setzt sich auch in diesem Jahrzehnt fort. Langzeitdaten der zugelassenen Systemtherapien demonstrieren beeindruckende Ergebnisse, und der Einsatz in frühen Erkrankungsstadien lässt auf eine weitere Verbesserung der Prognose hoffen. Bestrebungen der letzten Jahre lagen in der Entwicklung neuer Substanzen und der Kombination mit zugelassenen und bekannterweise effizienten Therapien. Dieser Artikel gibt ein Update über die wesentlichen Entwicklungen und Neuerungen der vergangenen Jahre sowie einen Ausblick auf die nächsten Jahre.

Das maligne Melanom gilt als die gefährlichste Form aller Hautkrebserkrankungen und bei etwa jedem 5. Betroffenen entwickeln sich Metastasen. Auf der anderen Seite beträgt das Langzeitüberleben der Patient:innen bei Ansprechen auf die Immuncheckpoint-Blockade heute 5-6 Jahre – ein großer Erfolg der modernen Therapien. Was ist der aktuelle Stand in der Melanom-Therapie, welche Nebenwirkungen können auftreten – und zeichnet sich ein Nutzen des bundesweiten Hautkrebs-Screenings ab?

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine potenziell kurative Therapie von akuten Leukämien und weiteren malignen und nicht-malignen hämatologischen Erkrankungen. Eine häufige und oft schwerwiegende Komplikation nach alloSCT ist die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), die durch eine Immunreaktion von Spender-Immunzellen gegen Empfängergewebe hervorgerufen wird. Die Inzidenz von GvHD über alle Schweregrade wird auf etwa 30-70% nach alloSCT geschätzt (1-4). Das Auftreten von GvHD trägt maßgeblich zur Mortalität (5, 6), Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität von Patient:innen nach alloSCT bei (7, 8).

Das Tumorgewebe bei einer von 3 Patientinnen mit einem fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinom (EC) weist eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und eine Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) auf (1, 2). Kommt es zu einem Rezidiv nach einer platinbasierten Chemotherapie, gilt für diese Frauen eine PD1(programmed cell death protein 1)-Inhibition als sinnvolle Therapieoption. Voraussetzung ist eine frühzeitige molekulare Testung.

Ein deutlicher Fortschritt realisiert sich derzeit bei der Therapie des vorbehandelten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms. Mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin ist eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patient:innen im Vergleich zur Standard-Chemotherapie zu erwirken.

Eine Follow-up-Auswertung der Phase-III-Studie COMBI-AD nach 5 Jahren bestätigt die relative Risikoreduktion von ca. 50% durch die adjuvante Kombinationstherapie Dabrafenib plus Trametinib bei Patient:innen mit einem BRAFmut malignen Melanom im Stadium III.

Neueste Optimierungen im Bereich Antibody-Drug-Conjugates (ADC, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) gehen mit einer weiteren Steigerung der Wirksamkeit einher. Prof. Dr. med. Andreas Hartkopf, Leiter der Abteilung für konservative gynäkologische Onkologie am Universitätsklinikum in Ulm, anlässlich des Senologiekongresses 2022 in Stuttgart, nannte als Beispiel dafür Sacituzumab Govitecan bei fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC).

Das Multiple Myelom (MM) ist nach wie vor nicht heilbar, doch gibt es inzwischen zahlreiche effektive Therapiemöglichkeiten. Für Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, stehen für die Sequenztherapie etablierte Substanzen und Substanzkombinationen zur Verfügung. Prof. Dr. Christoph Scheid, Köln, gab einen Überblick darüber, was bei der Auswahl für die Erstlinie und die Folgelinien zu beachten ist, damit das Potenzial der Therapien möglichst optimal ausgeschöpft werden kann, und wie die Myelom-Therapie der Zukunft aussehen könnte.

Für die Behandlung des Lungenkarzinoms stehen als wichtige Therapiesäulen die Immun-Checkpoint-Therapie, zielgerichtete Therapien und Chemotherapien zur Verfügung, die mit der weiteren Entwicklung von Medikamenten immer wieder der Einordnung bedürfen. In der „Oral Session“ zum Lungenkarzinom wurden beim diesjährigen ASCO Studien zum Stellenwert der Chemotherapie und neue zielgerichtete Strategien vorgestellt.

Der bispezifische Antikörper Glofitamab machte bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 mit interessanten Daten bei mehrfach vorbehandelten Patient:innen mit rezidivierten/refraktären (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) auf sich aufmerksam. Glofitamab zeichnet sich durch eine 2:1 Formulierung mit 2 Bindungsstellen für CD20 und einer für CD3 aus. In Voruntersuchungen hatten sich ansteigende Dosen des bispezifischen Antikörpers, verabreicht nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab, bereits als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Beim ASCO 2022 wurden erstmals relevante Phase-II-Expansionsdaten für mehrfach vorbehandelte Patient:innen mit r/r DLBCL vorgestellt, die Glofitamab über eine fixe Behandlungsdauer von maximal 12 Zyklen erhielten (1).

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab, im adjuvanten Setting für maximal ein Jahr verabreicht, reduziert bei Patient:innen mit malignem Melanom im Stadium IIB oder IIC signifikant das Risiko eines Wiederauftretens der Krankheit oder für Versterben im Vergleich zu Placebo – bei einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil (1). Prof. Dr. Georgina V. Long, Sydney, Australien, stellte bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 aktuelle Studienergebnisse der KEYNOTE-716-Studie nach einer längeren Nachbeobachtungszeit als Late-Breaking Abstract vor. Dabei wurden erstmals auch Daten zum sekundären Endpunkt, dem fernmetastasenfreien Überleben (DMFS), präsentiert. Es ist anzunehmen, dass die KEYNOTE-716-Studie die Population der Melanom-Patient:innen, die eine adjuvante Therapie erhalten, zukünftig relevant verändern wird.

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ASCENT zeigte Sacituzumab Govitecan einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer Monochemotherapie nach ärztlicher Wahl (TPC) in der primären Analysepopulation von Patientinnen mit metastasiertem triple-negativen Brustkrebs (mTNBC) in der ≥ 2. Therapielinie ohne bekannte Hirnmetastasen bei Studienbeginn (1) sowie einen Vorteil bei der Lebensqualität (QoL) (2). Nach einer längeren Nachbeobachtungszeit wurden beim ASCO 2022 nun die finalen Daten zu Wirksamkeit (einschließlich Gesamtüberleben (OS)), Sicherheit und QoL präsentiert (3).

In der randomisierten Phase-III-Studie ZUMA-7 konnte die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) in der Zweitlinienbehandlung von Patient:innen mit refraktären oder rezidivierten großzelligen B-Zell-Lymphomen (r/r LBCL) ihre Überlegenheit gegenüber zytostatischen Standardtherapien zeigen (1). In einer aktuellen Analyse der Studie wurde nun auch die qualitätsadjustierte Zeit ohne Krankheitssymptome und Toxizität (Q-TWiST) unter dem Einfluss von Axi-cel und dem Therapiestandard ermittelt – als Anhaltspunkt für das Befinden und die Lebensqualität der Betroffenen. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zu hören war, wurde unter dem Einfluss von Axi-cel eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung der qualitätsadjustierten Überlebenszeit dokumentiert (2).

In der Phase-I/II-Studie MajesTEC-1, deren Update auf dem ASCO vorgestellt wurde, zeigte der bispezifische Antikörper Teclistamab eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom (r/r MM), die gegen mindestens 3 Substanzklassen refraktär waren.

Der PD-L1-Inhibitor Avelumab wird als Erstlinien-Erhaltungstherapie für erwachsene Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingesetzt, die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind (1). Die Zulassung, die auf den positiven Überlebensdaten der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 basiert, läutete einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 wurden Wirksamkeitsdaten mit längerem Follow-up und explorative Analysen auch zu Folgetherapien vorgestellt, die die Vorteile der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab auch im längeren Zeitverlauf belegen – unabhängig von der verabreichten Folgetherapie (2).

Die Phase-II-Studie MOONSTONE/GOG-3032 (NCT03955471) untersuchte die Effektivität des PARP-Inhibitors Niraparib in Kombination mit Dostarlimab bei Patientinnen mit rezidiviertem, platinresistentem Ovarialkarzinom (PROC) ohne bekannte BRCA-Mutation (BRCAm). Die erzielte objektive Ansprechrate (ORR) in dieser Patientinnen-Kohorte war nicht ausreichend für eine weitere Rekrutierung in die nächste Studienphase, obwohl die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 29% lag (1).

Die Therapieoptionen für Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom sind begrenzt. In einer beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellten Phase-I-Studie wurden bei diesem Patientinnenkollektiv vielversprechende Wirksamkeitsdaten für das neue Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) MORAb-202 beobachtet (1).

In einer Phase-II-Studie (NCT02661971) verbesserte die Hinzunahme von Ramucirumab (RAM) zu einer perioperativen Therapie mit FLOT signifikant die R0-Resektionsraten bei Patient:innen mit resektablen Adenokarzinomen des Magens und des ösophagogastralen Übergangs (AEG) im Vergleich zu FLOT allein. Das FLOT-RAM-Regime erwies sich als sicher, wenn AEG Typ-I-Tumoren ausgeschlossen werden (1).

Mit dem selektiven RET-Inhibitor Pralsetinib wurden in der Phase-I/II-ARROW-Studie hohe Gesamtansprechraten (ORR) von 60% bzw. 71% bei Patient:innen mit RET-mutiertem medullären Schilddrüsenkarzinom (RET-mut. MTC) sowie 89% bei RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom (RET-fp TC) erreicht. Zu diesen Kohorten wurde auf dem ASCO eine aktuelle Analyse der Intention-to-treat (ITT)-Population vorgestellt (1).

Die Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie mit Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-cel; KTE-X19) ist zugelassen zur Behandlung des Mantelzelllymphoms nach mindestens zwei systemischen Therapien inklusive eines Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitors (1). Die multizentrische einarmige, prospektive, offene Phase-I/II-Studie ZUMA-3 evaluiert die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexu-cel in einer weiteren Indikation, nämlich bei erwachsenen Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) B-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL) – einer Erkrankung, die mit einer sehr schlechten Prognose für die Betroffenen einhergeht. Nachdem die expandierten 2-Jahres-Daten der Studie wenige Tage zuvor bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2022 vorgestellt worden waren und anhaltende Remissionen auch im längeren Zeitverlauf bestätigten (2), präsentierte Dr. Bijal D. Shah, Tampa, FL, USA, bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 interessante Subgruppenanalysen der Studie (3).

Der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (RUX) hat sich in der Phase-III-Studie REACH3 als effektive Behandlungsoption bei Patient:innen mit steroidrefraktärer (SR) oder steroidabhängiger (D) chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) nach allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) erwiesen. Die Therapieergebnisse für RUX waren dabei signifikant besser als für die beste verfügbare Therapie (BAT). Die praxisverändernden Daten der primären Analyse der REACH3-Studie (1) haben inzwischen zu einer Zulassung in dieser Indikation nach inadäquatem Ansprechen auf 1-2 vorherige systemische Therapien – wie Kortikosteroide – geführt (2). Im Rahmen der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 stellte Prof. Dr. Robert Zeiser, Freiburg, nun eine weitere Post-hoc-Analyse der REACH3-Studie vor. Sie belegt, dass unter dem Einfluss von RUX bei SR/D cGvHD auch Kortikosteroide schneller und häufiger eingespart werden als unter BAT, und zwar unabhängig vom Ansprechen auf den JAK-Inhibitor (3).

Auf dem diesjährigen Kongress der European Hematology Association (EHA) im Juni 2022 wurden die Ergebnisse der prospektiven, multizentrischen, nicht-interventionellen Real-World-Studie REALITY vorgestellt. Im deutschen Klinikalltag wurde die Wirksamkeit der Monotherapie mit Ibrutinib bei 302 Patient:innen mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) untersucht. In der Kohorte der therapienaiven CLL-Patient:innen (n=104) bestätigte sich bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,6 Monaten das aus kontrollierten klinischen Studien bekannte Wirksamkeitsprofil von Ibrutinib. So wurde im Untersuchungszeitraum unter der Ibrutinib-Monotherapie in dieser Kohorte weder beim Gesamtüberleben (OS) noch beim progressionsfreien Überleben (PFS) der Median erreicht. Zwei Jahre nach Beginn der CLL-Therapie mit Ibrutinib waren in der Subgruppe der therapienaiven CLL-Patient:innen 90,4% am Leben (1-Jahres-OS: 96,2%) und 82,7% der Teilnehmenden waren zudem ohne Progress (1-Jahres-PFS: 91,3%) (1).

Die Chemoimmuntherapie mit Rituximab + Chemotherapie (R-Chemo) hat das Outcome für Patient:innen mit zuvor unbehandeltem Follikulären Lymphom (FL) signifikant verbessert, doch die meisten Betroffenen erleiden im späteren Verlauf einen Krankheitsrückfall oder Progress. Da Obinutuzumab (G) – ebenfalls ein Anti-CD20-Antikörper – eine höhere Aktivität als R aufweist, lag es nahe, beide Antikörper zusammen mit Chemotherapie bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem FL im fortgeschrittenen Stadium direkt miteinander zur vergleichen. Mit dieser Intention wurde die randomisierte Phase-III-Studie GALLIUM aufgelegt, deren finale Daten nach einem medianen Follow-up von 8 Jahren bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 vorgestellt wurden (1). Die Ergebnisse der Primäranalyse (2) und eines 5-Jahres-Updates der Studie (3) wurden bestätigt und die Überlegenheit von G-Chemo über R-Chemo im Hinblick auf den Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) bei handhabbarem Sicherheitsprofil damit final untermauert.

Das Protein GPRC5D (G-protein coupled receptor family C group 5 member D) ist in jüngster Zeit als attraktive Zielstruktur zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Multiplen Myeloms jenseits von BCMA (B-cell maturation antigen) in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Es gibt Strategien, dieses Transmembranrezeptor-Protein, das hochabundant auf Myelomzellen vorkommt und mit weiteren myelomspezifischen Hochrisikofaktoren korreliert ist (1), mittels bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Zellen gezielt anzugehen. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2022 wurden vielversprechende Daten einer chinesischen Phase-I-Studie mit einer GPRC5D-CAR-T-Zelltherapie (OriCAR-017) vorgestellt (2).

„Simply the best education you can get“ wurde auf dem 2. internationalen Kongress der Global Academy of Women‘s Cancer geboten. Vom 08. bis 09. Juli 2022 konnte man vor Ort in München und auch digital an multidisziplinären State-of-the-Art-Lectures, Podiumsdiskussionen und Debatten teilnehmen, die um zahlreiche Kasuistiken ergänzt wurden – rund um die Themen Mammakarzinom und gynäkologische Krebs­erkrankungen. Falls Sie nicht dabei sein konnten, haben wir für Sie in unserer Infothek „Global Academy of Women‘s Cancer – München 2022“ die Highlights zusammengefasst.

In Deutschland erkranken jährlich etwa 2.200 Kinder und Jugendliche neu an Krebs. Erfreulicherweise ist das Langzeitüberleben in den letzten Jahrzehnten durch Optimierungen diagnostischer und therapeutischer Strategien gestiegen. Damit zusammenhängend nehmen jedoch auch die Erkenntnisse über Langzeit- und Spätfolgen im weiteren Leben zu. Umso wichtiger ist es, strukturierte Nachsorgeprogramme für diese Personen zu implementieren, um die möglichen langfristigen Beeinträchtigungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln – auch kontinuierlich in das Erwachsenenalter hinein. In der Charité wird dies seit 2011 mit der Transitionssprechstunde realisiert, welche das Ende der kinderonkologischen Nachsorge darstellt und auf die Langzeitnachsorge in der Erwachsenenonkologie vorbereitet. Für eine bundesweite Verbesserung der Langzeitnachsorge läuft seit Januar 2021 eine multizentrische, nationale Registerstudie mit der Studienleitung in Lübeck.

Vor einer gonadotoxischen Chemotherapie oder Bestrahlung sollte betroffenen Patient:innen die Möglichkeit offeriert werden, eine Beratung über Maßnahmen der Fertilitätsprotektion wahrzunehmen. Dies stellt bei Männern eine Kryokonservierung von Spermien bzw. Hodengewebe dar und bei Frauen die Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analoga und Kryokonservierung von Eizellen bzw. Ovargewebe sowie die Transposition der Ovarien. Hierzu ist eine zeitnahe Anbindung nach Erstdiagnose an ein reproduktionsmedizinisches Zentrum essenziell. In Deutschland wird dies bisher nur in der Minderheit umgesetzt. Daher sollte die feste Implementierung einer fertilitätserhaltenden Beratung in die onkologische Betreuung bei allen Patient:innen im reproduktiven Alter obligater Bestandteil sein.

Die Ansicht, dass sich Krebspatient:innen möglichst schonen sollen, gilt glücklicherweise seit längerem als überholt: Onkologische Patient:innen können und sollen Sport treiben – von wenigen Ausnahmen abgesehen. Mit Sport und Bewegung steigern sie ihre Lebensqualität, lindern die tumorassoziierte Fatigue und trainieren für den Wiedereinstieg in den Beruf oder die alltäglichen Herausforderungen. Prof. Dr. Holger Krakowski-Roosen, Lehrstuhlinhaber der Professur „Angewandte Sportwissenschaften“ an der Hochschule Hamm-Lippstadt, erläutert im Podcast „O-Ton Onkologie“ allerlei Wissenswertes zu diesem Thema.

Radiochemotherapie mit reduzierter Intensität bei Patienten mit einem Seminom des Hodens im Stadium IIA/B. Eine multizentrische, offene Phase-II-Studie mit 2 Patientengruppen – Studie AH 16/21 (SAKK 01/18) der AUO.

Biomarkerstudie zur Bestimmung der Häufigkeit von DNA-Reparatur­defekten bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom (Prevalence) – Studie AP 113/21 der AUO.

Die androgendeprivative Therapie (ADT) stellt weiterhin die Therapiebasis bei Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) dar. Trotz Kastrationsresistenz wird die ADT in aller Regel fortgeführt. Zusätzlich werden jedoch weitere medikamentöse Therapieansätze eingesetzt (1). Es handelt sich dabei um sog. „new hormonal agents“ (NHA) wie Abirateron und Enzalutamid, Chemotherapeutika wie Docetaxel und Cabazitaxel und Radionuklidtherapeutika wie Radium-223 und Lutetium-177 (1). In der vorliegenden Arbeit hat d-uo (Deutsche Uro-Onkologen e.V.) die aktuelle Versorgungssituation in urologischen Praxen in Deutschland untersucht.