Verleihung des Clinical Science Award 2023 der DGFIT

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-modifizierten T-Zellen hat die therapeutischen Möglichkeiten von Patient:innen mit hämatologischen Erkrankungen maßgeblich verändert. Allerdings kann es auch hier zu Therapieversagen und Rückfällen kommen. Bei soliden Tumoren muss die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie überhaupt erst belegt werden. Gerade bei soliden Tumoren begrenzen behandlungsassoziierte Toxizitäten und die Antigenheterogenität der malignen Zellen den therapeutischen Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie. Um diesen vielversprechenden Behandlungsansatz weiter zu verbessern, können modulare CAR-T-Zell-Plattformen den entscheidenden Beitrag leisten. Klassische CAR-T-Zellen erkennen nur ein Tumorantigen und können somit nur Tumorzellen angreifen, die dieses spezifische Antigen tragen. Modulare CAR-T-Zellen wiederum binden ein CAR-Adaptermolekül, welches dann das Tumorantigen bindet. CAR-Adaptermoleküle sind typischerweise humane Immunglobulin-G-Antikörper, die mit einem spezifischen „tag“ (engl.: Kennzeichen) markiert sind, welches von dem CAR erkannt wird. Nachteil von diesem Konzept ist die Notwendigkeit der Entwicklung sowohl des CAR-Adaptermoleküls als auch des CAR-T-Zell-Produkts.  Bei der P329G-Mutation handelt es sich um eine etablierte Fc-Mutation, die eine Interaktion des Antikörpers mit Fc-Rezeptoren oder dem Komplementsys­tem verhindert und die bereits klinisch bei diversen Antikörpern angewendet wird. Durch Verwendung bereits entwickelter und klinisch etablierter P329G-mutierter Antikörper als CAR-Adaptermoleküle bedarf es keiner zusätzlichen Einführung von artifiziellen „tags“ oder posttranslationaler Modifikationen.

Wir haben ein neuartiges und modulares CAR-Konstrukt entwickelt, das auf diese P329G-Mutation abzielt (Abb. 1). Dies ermöglicht die Kombination von gegen P329G gerichteten CAR-T-Zellen mit bereits entwickelten effektorsilenten Antikörpern, die die P329G-Mutation in ihrem Fc-Teil tragen. Im Falle einer schweren CAR-assoziierten Nebenwirkung oder eines Antigen-negativen Rückfalls kann die Dosis des CAR-­Adaptermoleküls angepasst oder das Adaptermolekül komplett ausgetauscht werden.
 

Abb. 1: Modulare anti-P329G Adapter-CAR-T-Zellen (mod. nach (2)).

Wir konnten spezifische in vitro und in vivo Effektorfunktionen der anti-P329G CAR-T-Zellen in Mesotheliom-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebsmodellen zeigen. Zudem konnten wir die Modularität und Reversibilität dieser neuartigen CAR-T-Zell-Plattform in vitro und in vivo nachweisen. Dies bildet die Grundlage für die weitere Umsetzung dieser modularen CAR-T-Zell-Plattform für die Behandlung von Krebspatient:innen.