Immunonkologie

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Luca Gattinoni vom Leibniz-Institut für Immuntherapie (LIT) hat eine innovative Plattform für den Mitochondrientransfer entwickelt, um CD8+ T-Zellen zu stärken, sodass sie Erschöpfung überwinden und Tumorzellen effektiver bekämpfen können.

Dr. Erik Thiele-Orberg, PhD, wurde mit seinem Forschungsvorhaben zur Rolle des Darmmikrobioms bei der Wirksamkeit von Immuntherapien in das Advanced-Clinician-Scientist-Programm der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) aufgenommen.

Die EU-Zulassung des PD-1-Inhibitors Tislelizumab für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) bereitete den Weg für neue Möglichkeiten in der Erst-, Zweit- und Drittlinie. Die beim ESMO Gastrointestinal Cancers Congress diskutierten RATIONALE-Studien zeigen bei vorbehandeltem fortgeschrittenem NSCLC eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber Docetaxel. Auch beim lokal fortgeschrittenen/metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) wird ein verbessertes Überleben gegenüber Chemotherapie erreicht.

In der gastrointestinalen (GI) Onkologie spielt Pembrolizumab eine zentrale Rolle. Der monoklonale Anti-PD-1-Antikörper ist dort bei unterschiedlichen Entitäten zur Therapie zugelassen. Auf dem GI Science Slam im Rahmen des ESMO GI in München berichteten Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München, Prof. Dr. Jörg Trojan, Frankfurt, und Prof. Dr. Volker Heinemann, München, über aktuelle Entwicklungen insbesondere biomarkerstratifizierter Ansätze beim Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) und beim Magenkarzinom, beim biliären Karzinom sowie beim Kolorektalkarzinom (CRC) und über ihre Erfahrungen beim klinischen Einsatz des PD-1-Inhibitors bei diesen Entitäten.

Die Immuntherapie mit CAR-T-Zellen hat sich für die Behandlung verschiedener Leukämien und Lymphome etabliert. Wie jede Therapie hat sie Nebenwirkungen, die im Feld der Tumortherapie auch tödlich verlaufen können. Nun hat ein internationales Team von Forschenden unter Federführung des LMU Klinikums die Ursachen der Sterblichkeit nach der CAR-T-Therapie analysiert, die nicht auf einem Rückfall des behandelten Tumors beruhen. Es zeigte sich: Der häufigste Grund für diese Sterblichkeit sind schwere Infektionen – und nicht, wie gedacht, CAR-T-spezifische Nebenwirkungen wie der Zytokinsturm oder schwere neurologische Symptome. Die Studie wurde jetzt im Fachjournal „Nature Medicine“ veröffentlicht (1).
 

Die Europäische Kommission hat den RET-Inhibitor Selpercatinib nun auch zur Monotherapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven soliden Tumoren zugelassen, wenn Behandlungsoptionen, die nicht auf RET abzielen, nur begrenzten klinischen Nutzen bieten oder ausgeschöpft sind. Damit steht die Behandlung mit Selpercatinib nun Patient:innen unabhängig von Krebsart und Ursprungsorgan zur Verfügung.

HIV-positive Patient:innen mit einem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sind von der CAR-T-Zelltherapie derzeit meist ausgeschlossen. Aus medizinischer Sicht spreche jedoch nichts gegen den Einsatz einer CAR-T-Zelltherapie mit Axicabtagen-Ciloleucel bei HIV-positiven Menschen, schreibt die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in einer aktuellen Stellungnahme. Gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI) mahnt sie an, dass der Ausschluss dieser Patientengruppe eine nicht hinnehmbare Ungleichbehandlung darstelle.

Die Langzeitüberlebensraten haben sich bei den meisten Krebsentitäten deutlich verbessert. Dementsprechend wird die Zahl der Menschen in Deutschland, die an Krebs erkrankt sind oder eine Krebserkrankung überlebt haben, auf etwa 5 Millionen geschätzt. Wie geht es diesen so genannten Krebsüberlebenden? Mit welchen psychosozialen Problemen haben sie zu kämpfen? Und welche Langzeitfolgen hat beispielsweise eine Immuntherapie?

In einer Studie wurde der Einfluss der Tageszeit auf die Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Krebsbehandlung mit ICI am frühen Morgen am wirksamsten und am frühen Nachmittag (13:36 Uhr) am wenigsten effektiv war (1). Besonders bei weniger schwer kranken Patient:innen (Performance Status 0–1) erreichte die morgendliche Infusion ein signifikant längeres Gesamtüberleben. Bei Frauen wirkte sich die Tageszeit auch auf Nebenwirkungen aus.
 

Eine aktuelle Studie eines Wissenschaftsteams der Universität Wien und der MedUni Wien lässt mit einem vielversprechenden Ergebnis aus der Tumorforschung aufhorchen: Das Enzym Phosphoglyceratdehydrogenase (PHDGH) wirkt als metabolischer Checkpoint bei der Funktion von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) und damit auf das Tumorwachstum. Die gezielte Beeinflussung der PHGDH zur Modulation des den Krebs bekämpfenden Immunsystems könnte also ein neuer Ansatzpunkt in der Krebsbehandlung sein und die Wirksamkeit klinischer Immuntherapien verbessern.

Ein Forschungsteam des Paul-Ehrlich-Instituts hat mit Maus- und Zellmodellen gezeigt, dass kurzzeitig kultivierte, individualisierte Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) ein höheres Risiko für das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) bergen als herkömmliche CAR-T-Zellen. Restbestandteile von Vektorpartikeln an den CAR-T-Zellen verursachen die Zytokinfreisetzung (1).

Krebs-Therapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sind inzwischen weit verbreitet, doch ihre Langzeitwirkungen noch kaum erfasst. Wissenschaftler:innen aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben nun erstmals systematisch Studien zu den Langzeitfolgen dieser Therapien zusammengefasst (1). Ein signifikanter Anteil der Cancer Survivor berichtet über eingeschränkte Lebensqualität und unerwünschte Nebenwirkungen der Therapie. Allerdings sei noch wesentlich detaillierteres Wissen über die Langzeiteffekte der ICI erforderlich, betonen die Forschenden, um den Betroffenen die bestmögliche Nachsorge zu bieten.

Die Identifizierung geeigneter T-Zellen für die zelluläre Immuntherapie war bisher mühsam und zeitaufwendig. Vereinfachen und beschleunigen wollen das Verfahren Wissenschaftler:innen vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Universitätsmedizin Mannheim. Ihr Ansatz basiert auf der Hochdurchsatz-Einzelzellsequenzierung von Immunzellen aus dem Tumor der Patient:innen. Aus den Sequenzdaten werden mithilfe von künstlicher Intelligenz diejenigen Rezeptoren auf den T-Zellen identifiziert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auf Merkmale des Tumors reagieren. Die Entwicklung personalisierter zellulärer Immuntherapien soll mit dieser Technologie vorangetrieben werden.

CAR-T-Zellen wie Lisocabtagen maraleucel (Liso-cel) oder Idecabtagen vicleucel (Ide-cel) haben sich als Therapieoptionen bei vorbehandelten großzelligen B-Zell-Lymphomen (LBCL) bzw. in späten Therapielinien beim Multiplen Myelom (MM) etabliert. Die positiven Daten aus klinischen Studien, die zur Zulassung geführt haben, finden inzwischen Widerhall in der Versorgungsroutine bei einer breiten Population von Erkrankten, so Expert:innen bei einem Symposium im Rahmen des 6. Europäischen CAR-T-Zell-Meetings in Valencia, Spanien.
 

Im September 2023 erteilte die EU-Kommission die Zulassung für Epcoritamab in der Indikation diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL). Diese umfasst den Einsatz des subkutanen bispezifischen Antikörpers als Monotherapie für Erwachsene mit rezidivierendem oder refraktärem (r/r) DLBCL nach 2 oder mehr Linien einer systemischen Therapie (1). Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) hat Epcoritamab nun ab dem zweiten Rezidiv in die kürzlich aktualisierte Onkopedia-Leitlinie zum DLBCL aufgenommen (2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Atezolizumab in der neuen Formulierung zur subkutanen Anwendung (SC) für alle Indikationen zugelassen, für die Atezolizumab bereits intravenös (IV) verabreicht werden kann (1). Basis für die Zulassung von Atezolizumab sind Daten der Phase-IB/III IMscin001-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit für die neue Darreichungsform belegen.

Eine aktuelle Studie des Instituts für Transfusionsmedizin und Gentherapie und des Centrums für Chronische Immundefizienz (CCI) am Universitätsklinikum Freiburg zeigt vielversprechende Ansätze zur Reduzierung von Nebenwirkungen bei der CAR-T-Zell-Therapie, speziell dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS). Das CRS kann sich in leichten Fällen als grippeähnliche Symptome wie Fieber, Übelkeit oder Schüttelfrost äußern. In schweren Fällen kann es jedoch lebensbedrohliche Reaktionen zur Folge haben. Die Forschung, veröffentlicht in der Fachzeitschrift „Cells“, hebt die Bedeutung dieser Entdeckungen für Patient:innen mit Blutkrebs hervor, bei denen bisherige Behandlungsmethoden mit signifikanten Nebenwirkungen verbunden waren (1).

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat die therapeutischen Optionen bei vielen Krebserkrankungen revolutionär bereichert. Zunächst wurden sie bei fortgeschrittenen bzw. metastasierten Tumoren in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Ihre Wirksamkeit wurde jetzt auch im adjuvanten Setting geprüft. Neue Daten mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patient:innen mit einem lokalisierten Melanom, Brustkrebs und Nierenzellkarzinom sind vielversprechend.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) empfiehlt die Zulassung der neuen subkutanen (SC) Anwendung von Atezolizumab für alle Indikationen, für die die intravenöse (IV) Anwendung von Atezolizumab bereits zugelassen ist (1). Atezolizumab SC wäre, im Falle einer Zulassung, die erste subkutane Anwendungsform einer Krebsimmuntherapie in der EU (2). Die neue Darreichungsform verkürzt die Injektionszeit um bis zu 80% bei gleichbleibend bewährter Wirksamkeit und Sicherheit (2-4). Eine endgültige Entscheidung über die Zulassung wird zeitnah erwartet.