CLL: Warum scheitern Checkpoint-Inhibitoren?

Checkpoint-Inhibitoren bei vielen Krebsarten zielführend

Immuntherapien gelten als vielversprechender Ansatz bei der Behandlung vieler Krebsarten. Die erfolgreichsten und am weitesten verbreiteten Immuntherapien richten sich gegen Immun-Checkpoint-Moleküle, die wie natürliche Bremsen des Immunsystems wirken. Die Checkpoint-Inhibitoren lösen diese Bremsen, so dass die T-Zellen des Immunsystems Tumoren erkennen und angreifen können.

Checkpoint-Inhibitoren versagen bei CLL

Jedoch wirken die bisher verfügbaren Checkpoint-Inhibitoren längst nicht bei allen Krebsarten. Auch bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL), dem häufigsten Blutkrebs bei Erwachsenen, versagt diese Therapieform bislang. Das Team von Martina Seiffert im Deutschen Krebsforschungszentrum war daher auf der Suche nach weiteren Molekülen, die als Immunbremsen wirken und sich als Ansatzpunkt für Therapien gegen die CLL eignen. Die DKFZ-Forscher interessierten sich besonders für den Immun-Botenstoff Interleukin 10 (IL-10), der im Blut von CLL-Patient:innen in höherer Konzentration vorliegt als bei Gesunden. Da IL-10 bekanntermaßen das Immunsystem unterdrücken oder bremsen kann, hatten die Forscher:innen die Hypothese aufgestellt, dass eine Hemmung von IL-10 den T-Zellen der CLL-Patient:innen dabei helfen könnte, die Leukämiezellen anzugreifen und zu vernichten.

Hemmung von IL-10 aktiviert T-Zellen zu stark

Doch beim Test von IL-10-Blockern an Mäusen beobachteten die Forscher das Gegenteil des Erwarteten: Bei den Mäusen, denen IL-10-Inhibitoren verabreicht worden waren, nahm die Erkrankung einen schwereren Verlauf als bei unbehandelten Tieren. „Dieses Ergebnis widersprach dem herrschenden Konsens: Warum sollte die Blockade einer bestimmten Immunbremse die körpereigene Abwehr beeinträchtigen?”, erläutert Bola Hanna, einer der beiden Erstautoren der Publikation, seine Überraschung. Bei einer aufwändigen Ursachensuche erkannte das Team, dass die Hemmung von IL-10 tatsächlich T-Zellen aktiviert, allerdings in einem extremen Ausmaß. Als Reaktion auf diese Überaktivierung erschöpfen die T-Zellen und verlieren schließlich ihre Fähigkeit, den Tumor zu bekämpfen. „In gewisser Weise ist dies eine Lektion in Sachen 'Mäßigung' des Immunsystems. Die Mäßigungssignale sind entscheidend, um die Immunzellen davor zu schützen, sich völlig zu verausgaben”, erklärt die Studienleiterin Seiffert.

Direkter Zusammenhang zwischen IL-10 und PFS sowie OS beim CLL

Dass diese Rolle von IL-10 nicht eine Besonderheit des Maus-Immunsystems darstellt, erkannten die Forscher:innen bei Untersuchungen von CLL-Patient:innen: Je mehr IL-10 deren Blutzellen produzieren, desto häufiger ist mit längerem progressionfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) zu rechnen.

„Konzept der Mäßigung“ für neue Immuntherapeutika

Die Ergebnisse der Studie könnten Bedeutung für die Entwicklung neuer Krebsimmuntherapien haben. Während die Arbeitshypothese bislang hauptsächlich darin bestand, die T-Zellen der Patient:innen in einen möglichst aktiven Zustand zu versetzen, verfeinern die aktuellen Ergebnisse diese Sichtweise: Sie zeigen, dass die „goldene Mitte” der Aktivierung den größten Erfolg verspricht. Eine zu geringe Aktivierung würde die T-Zellen in einen Zustand der Trägheit versetzen, eine unkontrollierte Aktivierung dagegen in eine Funktionsstörung treiben. Das Team geht davon aus, dass sich die Erfolgsquote und die Dauer des Ansprechens auf Krebsimmuntherapien erheblich verbessern lassen könnte, wenn neue Immuntherapeutika nach diesem Konzept der „Mäßigung“ entwickelt würden.