Leukämie: Epigenetik – Schlüssel zu neuen Therapiemethoden?

Regulation der Krebsgene – Neuer Forschungsschwerpunkt

Trotz Fortschritten in der Behandlung gehören Leukämien nach wie vor zu den tödlichsten Erkrankungen und sind insbesondere in einer alternden Gesellschaft wie der unseren ein drängendes Gesundheitsproblem: einer von 77 Menschen erkrankt in den Industrienationen derzeit im Laufe des Lebens an einer Form von Blutkrebs.

Neue Erkenntnisse zu bestimmten Genen, die bei der Leukämieentstehung eine Rolle spielen, haben die Forschung in den letzten Jahrzehnten beflügelt. Insbesondere Gene, die das Wachstum von Krebszellen befeuern, sind durch weltweite wissenschaftliche Anstrengungen identifiziert worden. Nun liegt ein besonderes Augenmerk der Forscher auf der Regulation dieser Krebsgene. Zu verstehen, wie diese Gene an- oder ausgeschaltet werden können, ohne sie in ihrem Erbgut zu beeinflussen, wäre ein entscheidender Schritt in Richtung neuer Therapieoptionen.

Epigenetische Mechanismen

Ein besonders interessanter Ansatzpunkt hierfür sind „epigenetische Mechanismen“. Der Begriff „epi“ stammt aus dem Griechischen und bedeutet so viel wie „darüber“ oder „obendrauf“. Grundlage der Epigenetik sind Veränderungen an den Chromosomen, die sich auf die Aktivität von einzelnen oder mehreren Genen auswirken. Im Gegensatz zu Mutationen verändern epigenetische Mechanismen jedoch nicht die DNA-Sequenz (Basenabfolge der DNA), sondern die 3-dimensionale Struktur der Chromosomen, also den chemischen Aufbau der DNA-Basen und/oder die „Verpackung“ der DNA. Epigenetische Mechanismen sind für die Regulation der Krebsgene deshalb so interessant, weil sie durch Enzyme vermittelt werden, die prinzipiell inhibiert, d. h. unterdrückt werden können.

PRMT6

Die zentrale Zellwachstumskontrolle erfolgt über die Regulation der Genexpression (das Ablesen und die Umsetzung der genetischen Information) durch sogenannte Transkriptionsfaktoren und ihre epigenetischen Cofaktoren. Ein solcher epigenetische Regulator der Genexpression ist die Protein-Arginin-Methyltransferase 6 (PRMT6). Sie beeinflusst die zelluläre Differenzierung und Proliferation. Die Störung der Proliferationskontrolle ist eine wesentliche Veränderung der Zellen bei Leukämien.
 

PRMT6-Inhibition als Ansatzpunkt für eine molekulare Therapie von Krebserkrankungen. © Jörn Lausen, Stuttgart

 

Inhibition von PRMT6: veränderte epigenetische Umgebung des CCND1-Gens

Das Team von Wissenschaftlern um Prof. Dr. rer. nat. Jörn Lausen von der Universität Stuttgart konnte jetzt nachweisen, dass der Transkriptionsfaktor LEF1 zur Rekrutierung des epigenetischen Genexpressionsregulators PRMT6 an den zentralen Zellzyklusregulator Cyclin D1 (CCND1) beiträgt. Jörn Lausen und Lucas Schneider fanden in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Halvard Bönig und Prof. Dr. med. Dr. h. c. Erhard Seifried, Universität Frankfurt, Prof. Dr. med. Thomas Oellerich und Dr. Björn Häupl, Universitätsklinikum Frankfurt, heraus, dass die Inhibition von PRMT6 zu einer veränderten epigenetischen Umgebung des CCND1-Gens führt und damit zu einer Reduktion der CCND1-Expression. Dies geht mit einer verringerten Proliferation der Zellen einher.

Sterblichkeit senken

„Wir erhoffen uns, dass die Entdeckung dieses Mechanismus und die darauf aufbauende Forschung zukünftig zur Entwicklung und Nutzung von spezifischen PRMT6-Inhibitoren für die Krebstherapie beitragen kann und es dadurch gelingt, die Sterblichkeit von Leukämiepatienten weiter zu senken“, erklärt Arbeitsgruppenleiter Jörn Lausen.