Neuer Kontrollpunkt zur Bekämpfung von soliden Tumoren identifiziert

Tumor-assoziierte Makrophagen begünstigen das Wachstum von soliden Tumoren

Permanent bekämpft unser Immunsystem aufstrebende Krebszellen, die durch Mutationen entstehen. Dieser Prozess wird unter anderem durch unterschiedliche Makrophagen-Typen gesteuert. Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) gehören zu den am häufigsten vorkommenden Immunzellen in der Mikroumgebung eines Tumors. Sie stammen von im Blut zirkulierenden und gewebeansässigen Immunzellen ab, die in den Tumor eindringen und sich dort in Reaktion auf Zytokine und Wachstumsfaktoren differenzieren. Bei den meisten soliden Tumoren gelten paradoxerweise TAMs insgesamt als tumorfördernd (protumorig): Sie begünstigen das Tumorwachstum und die Metastasierung, indem sie die Immunantwort unterdrücken, die Gefäßversorgung des Tumors fördern und auch die Resistenz gegen medikamentöse Therapien erhöhen. Frühere Versuche, TAMs zu beeinflussen, erwiesen sich als unbefriedigend, weil viele Patient:innen nur begrenzt auf diese Therapieansätze ansprachen. Dies unterstreicht die Dringlichkeit der Suche nach neuen Wirkstoffen und Strategien.

PHDGH beeinflusst die Aktivität von Makrophagen in der Tumorumgebung

Systembiologe und Biochemiker Wolfram Weckwerth vom Department für Funktionelle und Evolutionäre Ökologie der Universität Wien und Letztautor der Studie erklärt: „Bereits in unserer früheren Arbeit haben wir innovative Methoden des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz in Kombination mit molekularen Analysen entwickelt und damit einen neuen metabolischen Checkpoint in Makrophagen entdeckt. Unsere sogenannte COVRECON-Strategie ist ein Ansatz, der verschiedene Techniken aus der Biochemie, Genetik und Metabolomik mit Prinzipien der mathematischen Kontrolltheorie und Analyse dynamischer Systeme kombiniert, um Informationen über Stoffwechselprozesse in Zellen zu erhalten. Damit wenden wir grundlegende Konzepte der künstlichen Intelligenz, die typischerweise in der Regelungstechnik Einsatz finden, in der Biologie, Ökologie und Medizin an, um Prozesse besser zu verstehen." Dabei fanden die Forschenden heraus, dass die Aktivität des Enzyms PHDGH über verschiedene Signalwege gesteuert wird und seinerseits wiederum die zelluläre Aktivität der Makrophagen beeinflusst. Da TAMs einem Subtyp der normalen Makrophagen – nämlich M2 – in ihren Eigenschaften als immunsuppressive und damit protumorigene Immunzellen ähneln, machte sich das Wissenschaftsteam daran, den Einfluss von PHDGH auf ihre Funktionalität und das Tumorwachstum zu untersuchen.

PHGDH führt zur Aktivierung des immunsuppressiven M2-Makrophagen-Subtyps

„In der aktuellen Studie haben wir gemeinsam mit Kolleg:innen der MedUni Wien genetische Ansätze verwendet, um die Funktion der PHDGH in Makrophagen zu untersuchen", erklärt Studien-Erstautor Zhengnan Cai von der Universität Wien. „Dabei haben wir entdeckt, dass PHGDH für die Aktivierung des immunsuppressiven protumorigenen M2-Subtyps nötig ist. Die Unterdrückung des PHGDH-Gens hingegen begünstigte die Entwicklung zu Makrophagen vom antitumorigenen Typ (M1) und verringerte das Tumorwachstum." Das Forschungsteam konnte nachweisen, dass der von PHGDH-vermittelte Serin-Stoffwechselweg eine entscheidende Rolle in Prozessen spielt, die mit der Regulation des mTORC1-Signalwegs (Schlüsselrolle in der Regulation von Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellstoffwechsel), der Aktivierung von immunsuppressiven M2-Makrophagen und Expansion von TAMs sowie der Regulation des bekannten Immuncheckpoints PD-L1 verbunden sind.