Welche Gene spielen bei der T-Zell-Erschöpfung eine Rolle?

Welche T-Zellen weisen nach einer anhaltenden Aktivierung ihrer T-Zellen-Rezeptoren Erschöpfung auf?

Die Erstautorin der Studie, Julia Belk, hat ein Modell der T-Zell-Erschöpfung entwickelt, das es ermöglicht, isolierte Immunzellen im Labor zu untersuchen. Sie konnte nachweisen, dass die dauernde Aktivierung der Rezeptoren von isolierten T-Zellen eine gute Imitation dessen ist, was in der Nähe von Krebs beim Menschen geschieht. Im nächsten Schritt hat das Team CRISPR-Cas9 Genome Editing eingesetzt, um Tausende von Genen in den Zellen zu verändern. Die Forscher testeten, welche T-Zellen nach einer anhaltenden Aktivierung ihrer T-Zellen-Rezeptoren Erschöpfung aufwiesen. Damit konnte herausgefunden werden, welche Gene bei der Auslösung der T-Zell-Erschöpfung die größte Rolle spielten.

Die entscheidenden Gene sind epigenetische Regulatoren, die die physikalische Struktur der DNA umgestalten

Bisher dachten die Expert:innen, dass die T-Zell-Erschöpfung von nur wenigen Genen gesteuert wird, die nach einer chronischen Aktivierung der Rezeptoren auf Dauer ein- oder ausgeschaltet werden. In den vergangenen Jahren mehrten sich in Studien aber die Hinweise darauf, dass es bei den Zellen zu einer größer angelegten Veränderung kommt, bei der Tausende Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Die aktuelle Studie bestätigt diese Annahme. Bei den entscheidendsten Genen handelt es sich um epigenetische Regulatoren, die die physikalische Struktur der DNA umgestalten, um Hunderte von Genen auf einmal aus- oder einzuschalten. Die Forschungsergebnisse helfen damit zu erklären, wie sehr sich eine erschöpfte T-Zelle von anderen funktionsfähigen T-Zellen unterscheidet.

Ansatzpunkten zur Verhinderung der Erschöpfung von T-Zellen zur Verbesserung der Immuntherapien

Das Team hat detaillierte Analysen durchgeführt und epigenetische Regulatoren identifiziert, um zu verstehen, wie sie miteinander interagieren. Dabei konzentrierten sie sich auf einige besonders wichtige Gene. Insbesondere die Auswirkungen der Blockierung individueller Gene bei T-Zellen wurden im Mausmodell untersucht. Bei Tieren mit Tumoren führte die Blockierung des Gens Arid1a nach nur 15 Tagen zu höheren Werten bei T-Zellen und kleineren Tumoren. Außerdem ähnelten die T-Zellen dieser Mäuse auf molekularer Ebene mehr gesunden, ausdauernden Immunzellen als erschöpfte und weniger aktive T-Zellen. Laut dem Studienautor Alex Marson ermöglicht diese Studie eine Vielzahl von verschiedenen Ansatzpunkten zur Verhinderung der Erschöpfung von T-Zellen und damit einer Verbesserung der Immuntherapien. Die Ergebnisse könnten zudem dazu beitragen, neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, die dem Immunsystem helfen, chronische Infektionen abzuwehren. Details wurden in Cancer Cell veröffentlicht.