Resistenzmechanismus bei chronischer lymphatischer Leukämie identifiziert
Forschenden im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist es gelungen, einen Resistenzmechanismus zu entschlüsseln, der häufig bei einer bestimmten zielgerichteten Therapie gegen die chronische lymphatische Leukämie (CLL) auftritt. Das Medikament Ibrutinib ist in vielen Fällen zunächst wirksam, im Verlauf der Behandlung kommt es allerdings meist zu einer Therapieresistenz. In Laborversuchen und bei Mäusen gelang es, den Resistenzmechanismus mit einem 2. Wirkstoff auszuhebeln (1).
Resistenzentwicklung unter Ibrutinib erfordert neue Therapieansätze
Das Medikament Ibrutinib zählt zu den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, kurz BTK-Inhibitoren. Diese Wirkstoffe, die erst seit rund 10 Jahren zur Verfügung stehen, haben die Behandlungsmöglichkeiten bei CLL entscheidend verbessert: BTK-Inhibitoren wirken zielgerichtet auf die bei CLL entarteten B-Zellen – einen speziellen Typ weißer Blutkörperchen. Sie bremsen deren unkontrollierte Vermehrung, indem sie die Bruton-Tyrosinkinase blockieren. Dieses Enzym spielt bei der Reifung und Wucherung von B-Zellen eine wichtige Rolle.
Ibrutinib zeigt bei vielen Patient:innen zunächst eine gute Wirkung. Die enorme Anpassungsfähigkeit von Krebszellen ermöglicht es ihnen jedoch, gegenüber Krebsmedikamenten resistent zu werden. So verliert das Medikament im Laufe der Zeit bei fast allen CLL-Patient:innen seine Wirksamkeit, und die Krankheit kommt mit großer Wucht zurück. Die Krebszellen werden resistent und wachsen dann noch aggressiver als zuvor. Alternative Therapieoptionen für diese Situation werden dringend benötigt.
Proteasom-Aktivität als Schlüssel zur Ibrutinib-Resistenz
Eine Forschungsgruppe um Martina Seiffert vom Deutschen Krebsforschungszentrum hat sich mit der Frage beschäftigt, welche Mechanismen dazu führen, dass B-Zellen so häufig Resistenzen gegenüber Ibrutinib entwickeln. Dazu züchtete das Team Mäuse mit einer CLL, bei denen die Wirkung von Ibrutinib den auch bei Menschen typischen Verlauf zeigt: Zunächst ist die Wirksamkeit sehr gut, bei fortlaufender Therapie flammt die Erkrankung jedoch wieder auf und die entarteten B-Zellen vermehren sich rasant. In verschiedenen Phasen dieses Verlaufs entnahmen die Forscher:innen den Mäusen Leukämiezellen und untersuchten, wie sich genetische Aktivitätsmuster und Proteinprofile in den Krebszellen veränderten. Dabei wurden sie auf Veränderungen in der Aktivität des Proteasoms aufmerksam.
Das Proteasom ist eine zelluläre Recyclinganlage, in der defekte Proteine abgebaut werden, sodass die Bausteine wiederverwertet werden können. Die veränderte Aktivität des Proteasoms im Verlauf der Ibrutinib-Behandlung lässt darauf schließen, dass der Abbau von Proteinen bei der Resistenzentwicklung von Bedeutung ist. Dass dies zutrifft, konnte durch den Einsatz von Proteasom-Inhibitoren bestätigt werden, mit denen man die Aktivität des Proteasoms herunterfahren kann.
Proteasom-Inhibition zeigt Wirkung bei Ibrutinib-resistenter CLL
Tatsächlich führte die Gabe des Proteasom-Inhibitors Carfilzomib bei CLL-Mäusen mit Ibrutinib-Resistenz zu einem längeren Überleben. Die Forschenden haben also offenbar eine Therapieoption entdeckt, die bei Ibrutinib-resistenter CLL Wirkung zeigt. Auch bei kultivierten menschlichen B-Zellen, die CLL-Patient:innen mit Ibrutinib-Resistenz entnommen worden waren, wirkten die Proteasom-Inhibitoren. Sie könnten demzufolge zukünftig eine Option sein, um CLL-Patient:innen, bei denen eine Resistenz gegenüber dem BTK-Inhibitor auftritt, erfolgreich behandeln zu können. Die Wirksamkeit dieser Behandlungsmöglichkeit muss nun in klinischen Studien erprobt werden.
Quelle:Deutsches Krebsforschungszentrum
Literatur:
- (1)
Arseni L et al. Nat Commun. 2025; 16(1041). doi: https://doi.org/10.1038/s41467-025-56318-7