ASH 2024: Signifikanter PFS-Vorteil mit Pirtobrutinib bei mit kovalenten BTKi vorbehandelten Patient:innen mit CLL
Im Rahmen der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2024 in San Diego wurden aktuelle Ergebnisse der Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 zu Pirtobrutinib bei mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) vorbehandelten Patient:innen mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) sowie kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) vorgestellt (2). Die Behandlung mit Pirtobrutinib, dem ersten nicht-kovalenten (reversiblen) BTKi, führte im Vergleich mit einer Vergleichstherapie nach Wahl (Bendamustin-Rituximab oder Idelalisib- Rituximab) des Prüfarztes/der Prüfärztin zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei guter Verträglichkeit (2).
Die Therapie der CLL/SLL hat sich in den vergangenen Jahren gewandelt: Anstelle von Immun(chemo)therapien kommen heute sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie in den meisten Fällen Chemotherapie-freie, zielgerichtete Behandlungsoptionen zum Einsatz. Als wirksame Behandlungsstrategie hat sich die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) erwiesen (3).
BRUIN CLL-321: Erste Phase-III-Studie für CLL nach BTK-Inhibitor-Versagen
BRUIN CLL-321 ist die erste randomisierte Phase-III-Studie zur CLL, die Patient:innen mit zuvor mehrfach behandelter CLL/SLL einschließt, die nach einer Therapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor (cBTKi) ein Rezidiv erlitten oder eine refraktäre Erkrankung entwickelt haben. Für diese Patient:innengruppe stehen derzeit nur begrenzte Behandlungsoptionen zur Verfügung. In der prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 wurde daher bei 238 mit cBTKi vorbehandelten Patient:innen eine Pirtobrutinib- Monotherapie (200 mg 1x täglich; n=119) mit einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes/der Prüfärztin (IC) verglichen (Idelalisib plus Rituximab [IdelaR], n=82, oder Bendamustin plus Rituximab [BR]; n=37). Bei einem durch ein unabhängiges Prüfungskomitee (IRC) bestätigten Krankheitsprogress im IC-Arm war ein Crossover innerhalb der Prüfarme möglich. Primärer Endpunkt war das unabhängig bewertete, progressionsfreie Überleben (PFS). Als sekundäre Endpunkte wurden die Gesamtansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR), das ereignisfreie Überleben (EFS), die Zeit bis zur nächsten Behandlung oder bis zum Tod (TTNT), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit geprüft (2).
Pirtobrutinib verlängert PFS bei Hochrisiko-CLL um 46%
Die mit cBTKi vorbehandelten Studienteilnehmer:innen waren im Median 67 Jahre alt und hatten bereits drei vorherige systemische Therapielinien erhalten. Mehr als die Hälfte war zuvor mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax behandelt worden. Ein hoher Anteil der Patient:innen wies Hochrisikofaktoren auf, darunter TP53-Mutationen und/oder eine 17p-Deletion, unmutierten IGHV-Status sowie einen komplexen Karyotyp – alles Merkmale einer aggressiven Erkrankung (2).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund 19 Monaten betrug das mediane PFS im Prüfarm 14,0 Monate gegenüber 8,7 Monaten im Kontrollarm (HR: 0,54; 95%-KI: 0,39–0,75; p=0,0002). Der PFS-Vorteil war in allen analysierten Subgruppen konsistent, einschließlich Patient:innen mit vorheriger Venetoclax-Therapie sowie solchen mit TP53-Mutationen und/oder 17p-Deletion, unmutiertem IGHV-Status und komplexem Karyotyp (2). Insgesamt senkte Pirtobrutinib das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zur IC-Therapie um 46%.
Zeit bis zur Folgetherapie oder zum Tod im Median um nahezu 2 Jahre verlängert
Das EFS betrug im Prüfarm 14,1 Monate und im Kontrollarm 7,6 Monate (HR: 0,39; 95%-KI: 0,28–0,53; p<0,0001), womit Pirtobrutinib das Risiko für ein Ereignis um 61% senkte. Die mediane TTNT lag unter Pirtobrutinib bei 23,9 Monaten gegenüber 10,9 Monaten im IC-Arm (HR: 0,37; 95%-KI: 0,25–0,52; p<0,0001), was einer 63%igen Reduktion des Risikos für eine neue Therapie oder Tod entspricht. Die OS-Raten waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, wobei 76% der Patient:innen aus dem IC-Arm nach einer vom IRC bestätigten Krankheitsprogression zu Pirtobrutinib wechselten (HR: 1,09; 95%-KI: 0,68–1,75; p=0,7202). Das Verträglichkeitsprofil von Pirtobrutinib entsprach den Daten der Phase-1/2-BRUIN-Studie, einschließlich der unerwünschten Ereignisse. Die Therapie wurde gut toleriert, die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) war geringer als im IC-Arm, und lediglich 5,2% der mit Pirtobrutinib behandelten Patient:innen brachen die Behandlung aufgrund von TEAE ab (2).
Quelle:Lilly
Literatur:
(1) Fachinformation Jaypirca®, aktueller Stand; www.lilly.com/de/fachinfo/jaypirca
(2) Sharman JP et al. Blood 2024; 144 (Suppl 1): 886
(3) Onkopedia-Leitlinie Chronische Lymphatische Leukämie. Abrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html (zuletzt aufgerufen am: 19.02.25)