JOURNAL ONKOLOGIE 02/2019

Beim Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) wurde klar, dass es bei so gut wie allen gastrointestinalen malignen Entitäten über Fortschritte zu berichten gibt. Nicht immer gehen diese mit neuen Therapieoptionen einher – manchmal sind die Fortschritte auch „nur“ Hinweise auf prognostische Parameter oder die Einordnung spezieller Therapien. News zum ASCO-GI finden Sie auch unter https://www.journalonko.de/ForschungUndStudien/news/ASCO_GI_2019.

Bei bis zu 25% der Patienten entwickelt sich aus Adenomen ein Kolorektalkarzinom (CRC). Die verfügbaren nicht-invasiven Tests (einschließlich Stuhlproben-basierter Tests) besitzen nur eine sehr begrenzte Empfindlichkeit gegenüber Adenomen.

In einer Phase-1/1b-Studie hatte Andecaliximab (ADX) + mFOLFOX6 vielversprechende Anti-Tumoraktivität bei -Patienten mit Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (AEG) gezeigt. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 9,9 Monate.

In der Phase-III-Studie ATTRACTION-2 zeigt Nivolumab eine überlegene Wirksamkeit bei Patienten mit refraktärem Magenkarzinom/Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) oder Patienten, die die Standardchemotherapie nicht vertragen.

Beim Leberkarzinom (HCC) ist die chirurgische Resektion mit hohen Rezidivraten assoziiert und bisher gibt es noch keine effektiven neoadjuvanten oder adjuvanten Therapien.

Auf dem ASCO-GI wurden Ergebnisse zur Immun-Checkpoint-Inhibition mit Durvalumab beim fortgeschrittenen Adenokarzinom des Pankreas (aPDAC) vorgestellt. Sowohl bisherige Chemotherapien als auch die Monotherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor (CI) haben nur bescheidene Therapieerfolge beim aPDAC gezeigt.

Beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, USA, wurde eine aktualisierte Analyse der pivotalen Phase-II-Studie ELIANA vorgestellt, die die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah^®) bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) untersucht. Die Studie hatte mit einer Gesamtremissionsrate von 81% ihren primären Endpunkt (1) erreicht. Auch im Langzeit-Follow-up über 24 Monate bestätigte sich nun die Wirksamkeit der 1x-Infusion von Tisagenlecleucel (2). Die aktualisierten Daten der JULIET-Studie bei Erwachsenen mit r/r diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) bestätigten ebenfalls das langanhaltende Ansprechen der Patienten auf die CAR-T-Zell-Behandlung.

Die Ergebnisse einer retrospektiven Beobachtungsstudie zu Ibrutinib (Imbruvica^®) bei Morbus Waldenström weisen darauf hin, dass sich Ibrutinib auch außerhalb interventioneller klinischer Studien als wirksam in dieser Indikation erweisen kann.

Die Studie MEDALIST untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept zur Behandlung von Anämie-Patienten, die an einem Ringsideroblasten-positiven (RS+) Niedrigrisiko-MDS leiden, Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten (EK)- benötigen und bei denen eine Erythropoetin-Therapie erfolglos blieb, eine Unverträglichkeit vorlag oder eine derartige Therapie nicht in Betracht kam. 37,9% der mit Luspatercept behandelten Patienten erreichten den primären Endpunkt, definiert als Transfusionsunabhängigkeit über mind. 8 Wochen, innerhalb der ersten 24 Behandlungswochen, vs. 13,2% im Placebo-Arm (p<0,0001). Den sekundären Endpunkt von mind. 12 Wochen Transfusionsunabhängigkeit erreichten 28,1% der mit Luspatercept behandelten Patienten, im Vergleich zu 7,9% der Patienten im Placebo-Arm (p=0,0002).

Die Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) stellt die Medizin vor große Herausforderungen. Der Tumor selbst sowie zugrunde liegende Erkrankungen wie eine Leberzirrhose beeinträchtigen die Leberfunktion und schränken somit die Behandlungsoptionen ein. Auch die Therapie kann Auswirkungen auf die Leberfunktion haben, sodass die Behandlungssequenz in den Tumorboards sorgfältig diskutiert werden sollte. Die S3-, EASL- und ESMO-Leitlinien empfehlen im intermediären Stadium lokoregionäre Therapien wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE). Bei Fortschreiten der Erkrankung gab es mit dem Multikinase-Inhibitor Sorafenib bisher nur eine Option für die systemische Erstlinientherapie. Mit der kürzlich erfolgten Zulassung von Lenvatinib für das fortgeschrittene oder nicht operable HCC gibt es jetzt eine Alternative zu Sorafenib. Darüber hinaus könnte der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab, der in dieser Indikation erste vielversprechende Studienergebnisse zeigte, demnächst ebenfalls für die Erstlinientherapie zur Verfügung stehen. Diese Erweiterungen der Systemtherapie werden die Therapielandschaft des HCC verändern.

Die Therapie des Leberzellkarzinoms (HCC) bei gleichzeitig vorliegender Leberzirrhose richtet sich im auf die Leber beschränkten Stadium nach Tumorgröße, -anzahl und einer eventuellen Invasion größerer Gefäße (Makroinvasion). In den frühen Tumorstadien, d.h. bei solitären Tumoren oder bei multifokalen Tumoren innerhalb der Mailand-Kriterien (max. 3 Knoten, max. Durchmesser 3 cm) stellen die Leberresektion und -transplantation die Verfahren der Wahl dar. Die Entscheidung für das eine oder andere Verfahren hängt v.a. von der Leberfunktion, aber auch von Begleiterkrankungen und Alter des Patienten ab. Leber-Operationen bei Zirrhose-Patienten sind mit einem erhöhten perioperativen Risiko behaftet, daher ist eine präoperative Leberfunktionsmessung empfehlenswert. Wenn möglich, sollte die OP heutzutage minimal-invasiv erfolgen, da dadurch die postoperative Komplikationsrate signifikant gesenkt werden kann.

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die sechsthäufigste Tumorerkrankung und die dritthäufigste Todesursache weltweit (1). Die operative Entfernung oder die orthotope Lebertransplantation stellen kurative Therapieoptionen zur Behandlung des HCC dar. Ein Großteil der an HCC erkrankten Patienten sind jedoch für diese therapeutischen Maßnahmen nicht geeignet. Gründe dafür sind z.B. chronische Leberfunktionsstörungen, internistische Begleiterkrankungen oder durch den Tumor bedingte Faktoren wie Gefäßinfiltration oder multifokaler Tumorbefall. In den letzten Jahren verdichtete sich die Evidenzlage in Bezug auf den Einsatz lokaler Verfahren als Therapieoption bei HCC. Dies führte zu einem Paradigmenwechsel insbesondere in der Behandlung inoperabler Patienten. Von besonderem Interesse ist hierbei die Therapie von Patienten, welche eine potentiell kurativ zu behandelnde Erkrankung haben. In diesen Fällen ist durch ein aggressives lokales Vorgehen eine mögliche Lebensverlängerung zu erreichen (2). So werden lokal ablative Verfahren in den aktuellen NCCN Guidelines bei primär nicht operablen Patienten empfohlen und darüber hinaus auch als mögliche Bridging-Methode vor geplanter orthotoper Lebertransplantation erwähnt (3).

Da neuroendokrine Tumoren (NET) verhältnismäßig langsam wachsen und eine Metastasenbildung erst spät erfolgt, ist die operative Entfernung bei resektablen Tumoren die effektivste Therapieoption. Darüber hinaus stehen NET-Patienten verschiedene zielgerichtete Therapien und Chemotherapien zur Verfügung (Abb. 1 und 2), die unter www.therapiealgorithmen.de in Form von Algorithmen eingesehen werden können. Die Therapie von NET sollte interdisziplinär abgestimmt werden. Es gilt zu berücksichtigen, wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist und in welchem Organ der ursprüngliche Tumor gewachsen ist.
 

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) oder Neuroendokrine Tumoren (NET) sind mit einer Inzidenz von 3-5/100.000 bzw. 2% (1, 2) aller Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP)-Systems als eine seltene Tumorentität einzuordnen. Sie bilden eine stark heterogene Gruppe von epithelialen Tumoren und weisen charakteristischerweise eine starke membranöse Expression des Somatostatin-Rezeptors (SSTR) auf. Die SSTR-Subtypen, insbesondere Subtyp 2, 3 und 5 bilden nicht nur den Angriffspunkt für diagnostische, sondern auch für therapeutische Verfahren. Die Ergebnisse der NETTER-1-Studie zeigen den hohen Stellenwert der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) bei gastrointestinalen NEN nach Progression unter Biotherapie. Neben den internationalen ENETS-Guidelines (3) erschien im Sommer 2018 die erste deutsche S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zu Diagnostik und Therapie neuroendokriner Tumoren (4), die den Stellenwert der PRRT in der Behandlungssequenz bestätigt

Neben der Erstlinienbehandlung von neuroendokrinen Tumoren (NET) mit chirurgischer Resektion des Primarius und medikamentöser Therapie bietet die interventionelle Radiologie (IR) wirksame und sichere minimal-invasive Therapien sowohl in der kurativen als auch in der palliativen Behandlung von NET. Die Vorteile der perkutanen Ablationsverfahren liegen in der kurativen Therapie v.a. in der Behandelbarkeit von irresektablen NET und von Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko. Auch im Falle einer fortgeschrittenen Lebermetastasierung bietet die IR mit den transarteriellen Embolisationstherapien wirksame und sichere Eskalationsstrategien. Die Kombination der trans-arteriellen Embolisations- mit den perkutanen Ablationstherapien kann ebenfalls vorteilhaft in der Behandlung von NET angewendet werden. Im folgenden Artikel werden die am häufigsten angewendeten interventionell-radiologischen Techniken vorgestellt, deren Indikation skizziert und Vorteile wie Risiken beschrieben.

Basierend auf molekulargenetischen oder klinischen Eigenschaften zielt die Präzisionsmedizin darauf ab, die bestwirksame Therapie für den individuellen Patienten zu finden. Laut der amerikanischen „Precision Medicine Initiative“ soll die Präzisionsmedizin Einzug in die Praxis eines jeden Onkologen erhalten. Eine wesentliche Voraussetzung für die Anwendung präzisionsonkologischer Therapien ist die molekulargenetische Untersuchung patienteneigener Tumorzellen zur Identifizierung tumorrelevanter Genmutationen. Die Ermittlung onkogener Treiber erlaubt eine präzise Hemmung des Tumorwachstums mit spezifisch darauf abzielenden Wirkstoffen. Doch das rasant ansteigende Wissen über relevante Mutationen und maßgeschneiderte Therapien stellt eine wachsende Herausforderung für jeden Mediziner dar und bedarf qualifizierter Unterstützung.

Der dritte „Onkologie-Summit 2018“ (1) bot erstmals im Rahmen eines virtuellen Kongresses die Möglichkeit, sich über neue und spannende Daten zu den Entitäten NSCLC und Pankreaskarzinom zu informieren und auszutauschen. Der Online-Kongress wurde von der CME-Akademie organisiert.

Vom 04. bis 08. Dezember 2018 fand das nunmehr 41. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) statt. Internationale Experten aus Forschung, Klinik und Praxis tauschen sich hier jährlich über aktuelle Erkenntnisse zum Mammakarzinom aus. Auf der Konferenz 2018 stellte Prof. Dr. Wolfgang Janni, Ulm, in der Plenarsitzung 5 eine ungeplante, explorative Subgruppenanalyse der SUCCESS-C-Studie zur Lebensstil-Intervention vor. In die Studie waren auch zahlreiche Patientinnen aus BNGO-Praxen eingeschlossen worden. Die Studie zeigte, dass nur diejenigen Patientinnen mit einem besseren krankheitsfreien Überleben (DFS) profitierten, die das Programm über die gesamte Zeit durchgeführt haben.

Die 2009 geschlossene Onkologie-Vereinbarung hat die Förderung der qualifizierten ambulanten Behandlung krebskranker Patienten in der vertragsärztlichen Versorgung zum Ziel. Die in der Vereinbarung getroffenen Regelungen sollten die erhöhten zeitlichen, finanziellen und personellen Belastungen der teilnehmenden onkologisch qualifizierten Ärzte berücksichtigen. Davon ausgenommen waren bislang jedoch die bereits seit über einem Jahrzehnt auch in der Uro-Onkologie eingesetzten oralen Tumortherapien. Mit Beschluss vom 13.12.2018 wird die Onkologie-Vereinbarung nun endlich angepasst und ab Jahresbeginn 2019 um die oralen zytostatischen Tumortherapien erweitert.

Offene, einarmige, Phase-II-, Multicenter-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von INCB054828 bei Patienten mit metastasiertem oder nicht-resektablem Urothelkarzinom bei Vorliegen von FGF/FGFR-Alterationen (FIGHT-201) – AB 67/18 der AUO.

Studies of Special Interest sind in dieser Ausgabe: Palliative Firstline-Therapie beim Hepatozellulären Karzinom & Phase-I-Studie für FGFR-positive Tumoren.

Eine neue klinische Studie unter Leitung von Prof. Dr. Uwe Platzbecker, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik I, Bereich Hämatologie und Zelltherapie, am Universitätsklinikum Leipzig (UKL), untersucht innerhalb der deutschen MDS-Studiengruppe und des Europäischen Leukämienetzwerks „EMSCO“ die Wirksamkeit des AXL-Inhibitors Bemcentinib bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML), welche kein Ansprechen auf eine Standardtherapie mit hypomethylierenden Substanzen gezeigt haben.

Seit November 2018 steht Patienten mit einem Hepatozellulären Karzinom (HCC) der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Cabozantinib in der Zweitlinientherapie zur Verfügung. Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie CELESTIAL belegt bei vortherapierten Patienten mit fortgeschrittenem HCC ein signifikant höheres Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Placebo (1). Zudem verbesserten sich das progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR) unter Cabozantinib.

Die auf dem POMME-med-Workshop in München vorgestellten Highlights des ASH-Kongresses 2018 zu Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) verdeutlichen eine insgesamt sehr positive Entwicklung in der Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Bei CML-Patienten zeigten sich nach dem Absetzen einer Therapie aus Nilotinib + pegyliertem (PEG)-Interferon-alpha 2b gute Remissionsraten (1). Der allosterische Inhibitor Asciminib bietet eine neue Behandlungsperspektive für ansonsten TKI-resistente/-intolerante CML-Patienten (2). Auf der Basis der Alliance- und iLLUMINATE-Studien bietet es sich an, für ältere oder unfitte CLL-Patienten künftig eine Primärtherapie mit Ibrutinib zu favorisieren (3, 4). Eine Kombinationstherapie aus Venetoclax + Rituximab bietet das Potential einer neuen Standardbehandlung in der Zweitlinie der CLL-Behandlung.