JOURNAL ONKOLOGIE

Veränderungen in der Akutmedizin und der Sozialgesetzgebung stellen die onkologische Rehabilitation vor immer neue Herausforderungen. Den aktuellen Stand und Visionen stellte der Reha-Onkologe Prof. Dr. Oliver Rick, Klinik Reinhardshöhe, Bad Wildungen, vor.

Auch wenn die Erfolge bei malignen Hirntumoren noch nicht so durchschlagend sind wie bei manchen anderen soliden Tumoren wie dem malignen Melanom, gibt es doch immer mehr Langzeitüberlebende. Und die brauchen Unterstützung.

Die Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. vereinigt ein breites Spektrum von in der Onkologie tätigen Gesundheitsberufen. Die Rolle von Bewegung und körperlicher Aktivität sowie Phytotherapie in der Supportivtherapie haben erst in letzter Zeit eine so große Bedeutung erlangt, dass sich eigene Arbeitsgruppen gegründet haben oder in Gründung sind.

In einer akuten Krankheitsphase kommt es zu adaptiven Mechanismen wie Stresshyperglykämie oder Appetitverlust, die eine krankheitsabhängige Kachexie begünstigen können. Ernährungsmaßnahmen müssen aber mit Bedacht erfolgen.

Viele Patienten mit Krebserkrankungen haben ein hohes Blutungsrisiko. Ob in dieser Situation direkte orale Anti­koagulantien (DOAK) zur Sekundärprophylaxe von Thromboembolien geeignet sind, ist nicht ausreichend untersucht.

Seit Dezember 2016 steht die 3. Querschnittsleitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie zur Verfügung. Die S3-Leitlinie Supportivtherapie in der Onkologie gibt evidenzbasierte Empfehlungen in 10 wichtigen Symptombereichen.

Checkpoint-Inhibitoren sind gut verträgliche Substanzen. Doch einzelne Patienten erleiden Nebenwirkungen, die mitunter sehr schwerwiegend sein können. „Die Aufgabe der behandelnden Ärzte und Supportivmediziner ist es, diese rechtzeitig zu erkennen und zu wissen, dass sie zum Teil eine lange zeitliche Latenz haben und auch bis zu einem halben Jahr nach Therapieende noch auftreten können“, betonte Dr. Friedrich Overkamp, Hamburg, in seinem Impulsvortrag beim 5. ASORS-Jahreskongress in München.

Die AGO Kommission Mamma aktualisiert jährlich ihre Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms. Praxisrelevante Veränderungen gab es insbesondere im Bereich der endokrinen Therapie. Neu ist zudem die AGO-App, die kostenlos zum Download zur Verfügung steht.

Nach den Daten des Robert-Koch-Instituts verbesserte sich die 5-Jahres-Überlebensrate von Mammakarzinom-Patientinnen in Deutschland von 1997 bis 2012 von 73% auf 86%: Das ist eine absolute Verbesserung um 1% pro Jahr bzw. in dem 15-Jahres-Zeitraum ein Gewinn von 18% (1). Diese Erfolgs­geschichte wurde insbesondere durch zunehmenden Einsatz und stetige Verbesserung der systemischen (neo-)adjuvanten Therapien erreicht. Diese sollen disseminierte Tumorzellen („dormant cells“) eliminieren, welche sich zu Metastasen auswachsen könnten. Die Indikation zu einer systemischen Therapie ist immer eine relative und fußt auf dem absoluten Gewinn, den eine Patientin erwarten kann. Dieser hängt vom individuellen Risiko ab. Niedriges absolutes Risiko bedeutet niedrigen Gewinn. Leider haben wir bis heute nur begrenzte Möglichkeiten, diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die eine bestimmte (neo)adjuvante Therapie (z.B. Chemotherapie) benötigen und bei denen sie auch wirkt. Hierzu dienen prognostische und prädiktive Faktoren.

Bis zum Sommer 2016 war die molekularpathologische Genexpressionsdiagnostik primär ein Privileg privat versicherter Patientinnen. Mit Inkrafttreten einer neu gefassten Richtlinie* zur Ambulanten Spezialfachärztlichen Versorgung (ASV) zur Behandlung von gynäkologischen Tumoren am 10.08.2016 ist die Genexpressionsdiagnostik erstmals auch für gesetzlich versicherte Patientinnen verfügbar. Die neue ASV-Richtlinie ist damit ein guter Schritt in Richtung Versorgungsgerechtigkeit.

Die minimal-invasive Mammadiagnostik ist bei jeder Diagnosestellung in nahezu jeder Befundkonstellation gefragt, somit integraler Bestandteil in der Diagnostikkette und in ihrer Treffsicherheit bestimmend für alle weiteren Therapieschritte. Die grundlegende Bedeutung der minimal-invasiven Diagnostik findet u.a. ihren Niederschlag in der ausführlichen Bearbeitung und Darstellung in den AGO-Leitlinien 2017 (1).

Rekonstruktiv operieren ist definiert als: „Einsatz plastisch-chirurgischer Techniken zum Zeitpunkt der Tumorentfernung, um sichere Resektionsgrenzen zu erreichen und eine ästhetische Brustform zu ermöglichen.“ Den Hintergrund bildet das Konzept der „targeted breast surgery“. Bildgebung und Tumorbiologie fließen in die Operationsplanung ein. Genutzt werden alle Techniken der Brustchirurgie, einschließlich onkoplastischer und rekonstruktiver Verfahren mit den Zielen Tumorfreiheit, Rezidivrisikoabsenkung und Kosmetik (1, 2).

Operateure müssen sich mit dem Thema Komplikationen intensiv auseinandersetzen. Dass dies insbesondere für die rekonstruktive Mammachirurgie gilt, liegt auf der Hand. Hier fließen die Anforderungen an die onkologische Sicherheit und die damit verbundenen Komplikationen wie befallene Schnittränder, mit den allgemeinen Operationsrisiken wie Infektion, Nachblutung und Wundheilungsstörungen mit der patientinnenseitigen Problematik der Kosmetik zusammen. JOURNAL ONKOLOGIE sprach zu diesem Thema mit Dr. Stefan Paepke, Leitender Oberarzt am ­Interdisziplinären Brustzentrum München.

Für die Entstehung eines Mammakarzinoms wird ein komplexes Zusammenspiel aus genetischen und epigenetischen Ereignissen postuliert. Dabei liegt der Anteil hereditär begründeter Brustkrebserkrankungen bei 20-30%. Schätzungsweise die Hälfte ist hierbei auf Mutationen in hoch-penetranten Genen zurückzuführen, im Sinne eines monogenen Erbganges. Für weitere 20% aller Mammakarzinom-Fälle wird eine kombinierte Wirkung moderat- und niedrig-penetranter Genvarianten postuliert. Die alleinige Veränderung in einem moderat-penetranten Gen reicht für eine Erkrankung zumeist nicht aus, derzeit wird vermutet, dass eine Kombination mit einer zusätzlichen moderaten Genmutation und gegebenenfalls weiteren Niedrigrisikovarianten erforderlich sind, um zur Erkrankung zu führen (oligogener Erbgang). Mittlerweile stehen umfangreiche Möglichkeiten der Früherkennung bzw. prophylaktischen Maßnahmen in der klinischen Betreuung dieser Patientinnen zur Verfügung. Ausschlaggebend für die Beratung ist und bleibt die individuelle Situation, basierend auf der familiären Belastung und Stammbaumanalyse.

Fortschritte beim Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren vor allem durch die Implementierung neuer medikamentöser Therapieansätze erzielt, gleichzeitig oft einhergehend mit der Aufklärung molekularer Resistenzmechanismen gegenüber konventionellen Therapien. Bei keiner anderen Subgruppe steht mittlerweile ein derart breites Spektrum verschiedener Therapieoptionen zur Verfügung wie beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom. Waren es initial vor allem Antiöstrogene und Aromatasehemmer, die bis zum Eintritt einer endokrinen Resistenz zum Einsatz kamen, so ergänzen in letzter Zeit sukzessive zielgerichtete Substanzen das therapeutische Repertoire. Bis vor kurzem war es üblich, bei abnehmender Sensitivität gegenüber antihormonell wirksamen Medikamenten im Verlauf einer metastasierten Erkrankung vermehrt Zytostatika ins Spiel zu bringen. Inzwischen gelingt es jedoch ­immer besser, derartige Resistenzen durch die gleichzeitige Blockade molekularer Signalwege zu überwinden.

Die Verbesserungen in der medizinischen Versorgung für Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung erhöhen die Lebenserwartung und legitimieren die Notwendigkeit von Maßnahmen zum Erhalt bzw. zur Verbesserung ihrer Lebensqualität. Dieses Ziel kann durch die Reduktion von tumor- und behandlungsbedingten Nebenwirkungen und mittels körperlicher Aktivitäten erreicht werden. Es existieren zurzeit wenige randomisierte und kontrollierte Studien, die die Wirkungsweisen einer bewegungstherapeutischen Intervention bei einem metastasierten Mammakarzinom überprüfen. Einzelne Untersuchungen und Übersichtsarbeiten legen offen, dass körperliche Aktivitäten im fortgeschrittenen Stadium machbar und wirksam sind. Zukünftig ist die Generierung aussagekräftiger und qualitativ hochwertiger randomisierter, kontrollierter (RC)-Studien notwendig, um im nächsten Schritt Wissen in neue Versorgungsstrukturen zu implementieren.

Die medizinische Krebsnachsorge ist derzeit noch zu wenig strukturiert und koordiniert. Es fehlen langfristig konzipierte Nachsorge-Angebote für Krebspatienten in Deutschland. Ärzte sind zu wenig über die Spätfolgen der Krebstherapie und mögliche Belastungen der Patienten aufgeklärt. Hausärzte müssen besser in die Nachsorge-Abstimmung integriert und für die Belastungen der Krebspatienten in der Nachsorge sensibilisiert werden. Im Rahmen einer gut strukturierten, dauerhaft angelegten Krebsnachsorge sollten Patienten schon bei Abschluss der Ersttherapie über mögliche Spätfolgen informiert werden und wissen, was im Rahmen der Krebsnachsorge gemacht wird.

Der Einsatz komplementärer Medizin ist in der Indikation nicht standardisiert und sehr heterogen. Es gibt bis dato wenige publizierte Konzepte zur Beratung für Integrative Medizin. Unser Ziel war es, einen Standard für eine Sprechstunde für Integrative Medizin, einen Basisfragebogen für die Therapieentscheidung und einen Follow-up-Fragebogen zur Verlaufsbeurteilung zu etablieren. 2013 wurde an der Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen eine standardisierte Sprechstunde für Integrative Medizin in der Gynäkologischen Onkologie aufgebaut und bis heute professionalisiert. Es wurde eine „standard operation procedure“ (SOP) entwickelt und das notwendige Instrumentarium erstellt. Der vorliegende Standard für eine Sprechstunde für Integrative Medizin ist einer der ersten publizierten überhaupt. Er könnte zukünftig auch in anderen Kliniken und zertifizierten Krebszentren eingeführt werden, um Patienten die größtmögliche Sicherheit und auch eine standardisierte Qualität in der Integrativen Medizin zu bieten.

Die Misteltherapie wird als komplementärmedizinische und supportive Maßnahme bei Patienten mit verschiedenen soliden Tumorerkrankungen ergänzend zu einer onkologischen Therapie eingesetzt. Frau Dr. Petra Voiß, Kliniken Essen-Mitte, setzt die anthroposophische Misteltherapie häufig bei Patientinnen mit gynäkoonkologischen Erkrankungen ein und hat gute Erfahrungen gemacht, insbesondere bei der Linderung tumorbedingter Schlafstörungen und Fatigue, wie sie in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE berichtete.

Im Universitätsklinikum Regensburg (UKR) greifen verschiedene Fachbereiche zur Versorgung ihrer onkologischen Patienten gemeinsam auf die Struktur einer neuen Tagesklinik zurück.

Vom 6. bis 8. April fand in München der AGO-State-of-the-Art-Kongress Gynäkologische Onkologie mit mehr als 400 Teilnehmern statt (Abb. 1). Konzentriert wurden der aktuelle Stand des Wissens und die aktuellen Leitlinien, darüber hinaus aktuelle Studienergebnisse zum Mamma-, Endometrium-, Ovarial-, Zervix-, Vulva- und Vaginalkarzinom vermittelt. In einem dreitägigen Fortbildungsmarathon mit überquellendem Plenarsaal und ausgebuchten Workshops bildeten sich die Teilnehmer interessiert und ausdauernd fort. Die Leitlinien sind kein Ersatz für die individuelle Therapieentscheidung des Arztes und entheben ihn auch nicht der Verantwortung. Sie sind jedoch eine wichtige Entscheidungshilfe im klinischen Alltag, z.B. bei interdisziplinären Fallkonferenzen der gynäkologischen Organzentren. Im Folgenden werden der aktuelle Stand der Leitlinienentwicklung durch die Mitglieder der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) und der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) sowie ausgewählte Highlights der Systemtherapie dargestellt.

Ziele des jährlichen Treffens der Deutschen CML-Allianz mit den CML-Studiengruppen in Weimar sind der Austausch von Informationen über Ergebnisse laufender Studien und über offene Studien sowie die gegenseitige Abstimmung von CML-Zentren und niedergelassenen Hämatologen/Onkologen. So sollen CML-Patienten in Deutschland überall die gleichen Chancen erhalten, betonte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. Das Besondere an dem Jahrestreffen, das traditionell in Weimar stattfindet, ist die Teilnahme von Patientenvertretern, die über die Selbsthilfegruppen Studieninformationen direkt an die Patienten bringen.

Seit kurzem steht mit Venetoclax (Venclyxto^®) in Europa eine neue Therapiemöglichkeit bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zur Verfügung. Mit dem BCL-2-Inhibitor kann erstmals eine Behandlungslücke bei den Patienten geschlossen werden, für die eine Behandlung mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (BCRi) keine Therapieoption (mehr) darstellt.

Auf Basis neuer Studiendaten kann der Antikörper Daratumumab (Darzalex^®) ab sofort nicht nur als Monotherapie, sondern auch in Kombination mit dem Immunmodulator Lenalidomid oder dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (jeweils mit Dexamethason) eingesetzt werden. Diese Kombinationen haben sich in zwei randomisierten offenen aktiv-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studien als wirksamer erwiesen als die beiden Therapien alleine.

Alectinib ist ein neuer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der seit Mai 2017 zur Verfügung steht. Er ist für die Behandlung von ALK-positivem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium zugelassen, wenn der Patient mit Crizotinib vorbehandelt wurde. Alectinib adressiert mit seinem hochspezifischen Wirkmechanismus fast ausschließlich die pathologisch überaktivierte anaplastische Lymphomkinase (ALK). Zudem wirkt es effektiver als die anderen TKIs mit dieser Indikation gegen Hirnmetastasen.

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit metastasiertem Melanom aktiviert eine BRAFV600-Mutation den MAP-Kinase-Signalweg dauerhaft und führt so zu permanenter Zellteilung. Eine Monotherapie mit Dabrafenib oder Vemurafenib führt bei etwa 50% dieser Patienten zu einer Remission und verlängert, verglichen mit der Chemotherapie, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Resistenzen gegen die Monotherapien entwickeln sich im Median nach 6-7 Monaten und begrenzen die Wirksamkeit. Seit August 2015 ist die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen. Grundlage für die Zulassung waren die Phase-III-Studien COMBI-d (1) und COMBI-v (2). Nun wurden Ergebnisse einer Analyse der gepoolten Kohorten beider Phase-III-Studien vorgestellt.

Beim 37. Fachpresse-Workshop in München wurden die Neuerungen zur onkologischen supportiven Selen-Therapie, Antiemese sowie über die Ergebnisse der 2. ASORS-Umfrage zur G-CSF-Leitlinien-Adhärenz bei der febrilen Neutropenie diskutiert. Die Experten Dr. Peter Holzhauer, Oberauerdorf, Prof. Dr. Karin Jordan, Heidelberg, und Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern, berichteten über Fortschritte in den Leitlinien, über Prophylaxe, neue Substanzen und Studienergebnisse in den jeweiligen Bereichen.