JOURNAL ONKOLOGIE

„Die Melanomtherapie hat eine beispiellose Entwicklung gezeigt“, sagte PD Dr. Martin Kaatz, Gera. „Mittlerweile liegen 5-Jahres-Überlebensdaten der Keynote-001-Studie (1) mit Pembrolizumab vor, die zeigen: 41% der nicht vorbehandelten Patienten sind nach 5 Jahren noch am Leben.“ Die Daten bestätigen die dauerhafte antitumorale Wirksamkeit und ein handhabbares Sicherheitsprofil ohne schwerwiegende Langzeittoxizitäten des Anti-PD-1-Antikörpers, so Kaatz.

Anhand einer Kasuistik veranschaulichte Dr. Peter Mohr, Buxtehude, auf dem ADO in Stuttgart seinem Publikum, dass in der Therapie des malignen Melanoms eine stetige Weiterentwicklung erfolgt; so wird demnächst die neue Leitlinie der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) publiziert, die nun bereits ab Stadium IIIA die BRAF-Testung vorsieht statt erst ab Stadium IIIB/C. Hintergrund ist, dass nach den Ergebnissen der COMBI-AD-Studie (1) bzw. der Studie Keynote-054 (2) den resezierten Melanom-Patienten in allen Stadien A bis D eine adjuvante Therapie entweder mit Dabrafenib/Trametinib (bei BRAF-mutierten, Zulassung erfolgte im August 2018) oder einem Anti-PD-1-Antikörper angeboten werden soll, um das Rezidivrisiko zu verringern. „Die BRAF-Testung kann dabei sowohl mit Material aus dem Lymphknoten als auch des Primärtumors durchgeführt werden.“

Die initiale Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) mit Abirateronacetat (Zytiga^®) + Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) kann sich positiv auf die PSA-Ansprechrate unter der Folgetherapie auswirken. Experten wiesen anhand aktueller Daten und Erfahrungen aus der klinischen Praxis darauf hin, dass die Wirksamkeit von Folgetherapien und die Verträglichkeit wichtige Entscheidungskriterien für die Sequenztherapie sein können.

Die Immunonkologie hat auch in der Urologie einen immer höheren Stellenwert. Dies gilt insbesondere für das fortgeschrittene metastasierte Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom der Blase. Von allen Tumoren des Urogenitaltrakts hat das Nierenzellkarzinom die höchste Mortalität. 20-30% der Patienten weisen bereits bei Diagnosestellung Metastasen auf. Für Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten RCC könnte in Zukunft die Kombination von Nivolumab (Opdivo^®) und Ipilimumab (Yervoy^®) eine therapeutische Option sein.

Beim mCRPC sollte nach Versagen einer ADT eine weitere antihormonelle Behandlung mit neueren Antiandrogenen kein Dogma sein, so Prof. Dr. Peter Albers, Düsseldorf. Vielmehr seien durch engmaschiges Monitoring die Patienten zu identifizieren, die von einer Chemotherapie eventuell mehr profitieren könnten.

„Subgruppen wie ALK-positive NSCLC-Patienten profitieren von einer sequentiellen Therapie mit fast 90 Monaten Gesamtüberleben“, so Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Ein neues Target ist der NTRK-Fusionstumor, der selten beim NSCLC auftritt und nun mit einem TRK-Inhibitor zielgerichtet behandelt werden kann. TRK-Fusionstumoren sind insgesamt selten, kommen aber als Fibrosarkome, Kolonkarzinome, Cholangiokarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Gliome, Astrozytome, etc. bei Kindern wie Erwachsenen vor. Das Vorliegen einer NTRK-Fusion scheint eine BRAF-Mutation auszuschließen. „Wir sehen jetzt, dass mit neuen Therapieoptionen auch beim Lungenkarzinom eine langfristige Krankheitskontrolle möglich wird.“

Die Liste der zugelassenen Indikationsgebiete für Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) wie Pembrolizumab wird immer länger. Zahlreiche positive Studiendaten bei verschiedenen soliden Tumoren lassen vermuten, dass dieser Trend unvermindert weitergeht. Bei einem Satellitensymposium von MSD beim DGHO 2018 wurden aktuelle Daten zu Pembrolizumab beim Lungenkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren und gastrointestinalen Tumoren vorgestellt.

„In den letzten 30 Jahren ist die Inzidenz der nicht-melanozytären Hauttumoren, zu denen auch das kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) gehört, um das 4-Fache gestiegen“, so Dr. Claus Ulrich, Berlin. In 80% der Fälle entsteht ein cSCC auf UV-bestrahlter Haut, doch auch chemische Noxen, HPV-Infektion oder eine immunologische Prädisposition spielen eine Rolle. Eine retrospektive DeCOG-Analyse (1) hat ergeben, dass 59% der lokal fortgeschrittenen Patienten mit cSCC nach Diagnose keine Therapie bekommen.

Unter dem Motto „Securing access to optimal cancer care“ kamen Ende Oktober Onkologen und Wissenschaftler aus über 130 Ländern zum größten europäischen Krebskongress in München zusammen, um neue Studiendaten zu präsentieren und zu diskutieren. Der Austausch der Experten soll auch dazu dienen, das Wissen in die klinische Praxis zu transferieren. Weitere Berichte zum ESMO finden Sie hier sowie in der nächsten Ausgabe.

Auch heute weisen noch immer 10-15% der neudiagnostizierten Prostatakarzinome eine asymptomatische oder symptomatische systemische Metastasierung auf. Das metastasierte hormonnaive Prostatakarzinom (mhPCA) kann dabei als De-novo-Diagnose erkannt werden oder sich nach einer lokalen Therapie eines initial organbegrenzten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms entwickeln (1). Die Androgendeprivation (ADT) durch subkapsuläre Orchiektomie oder medikamentöse Kastration stellt seit mehr als 70 Jahren die Therapie der Wahl dar, auch wenn sich das mittlere Überleben von 42 Monaten in den vergangenen Dekaden trotz neu entwickelter GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten nicht geändert hat (2). In der STAMPEDE-Studie wurden 917 Männer mit einem mhPCA bei einem medianen Serum-PSA (Prostata-spezifisches Antigen) von 112 ng/ml in den Kontroll-Arm randomisiert und erhielten eine ADT-Monotherapie (3). Nach einem medianen Follow-up von 20 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei 11 Monaten, das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 42 Monate und die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 72%. In der Multivarianzanalyse waren der Nachweis von Knochenmetastasen, ein hoher Gleason-Score, ein schlechter ECOG-Performance-Status (PS) sowie junges Patientenalter eng mit dem OS verbunden. Männer mit einer ausgedehnten Metastasierung zeigten ein reduziertes mOS von nur 32-35 Monaten.

Skelettale und nicht-skelettale Komplikationen haben einen enormen Einfluss auf die Lebensqualität und Prognose von Patienten mit Prostatakarzinom (PCA). Die Einführung neuer antiresorptiver Substanzen und Anti-Tumor-Therapeutika wie Denosumab, Abirateron, Enzalutamid und Radium-223-dichlorid hat eine wichtige Bedeutung für die Verzögerung von skelettbezogenen Ereignissen (SREs). Nicht-skelettale Komplikationen sind meistens mit einem Tumorprogress assoziiert und benötigen gut abgestimmte Behandlungspfade, um ein optimales Ergebnis für den Patienten zu erreichen. Dies beeinhaltet in erster Linie das Verhindern von Schmerzen, Urintransportstörungen, Thrombosen und Koagulopathien.

Alleine durch die große Anzahl an betroffenen Patienten gebührt der Therapie des Prostatakarzinoms eine hohe inhaltliche sowie auch wirtschaftliche Bedeutung. Die Prognose des Prostatakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, v.a. durch eine verbesserte Früherkennung und der daraus resultierenden Erkennung des Prostatakarzinoms in frühen – nicht lokal fortgeschrittenen oder metastasierten – und damit kurativ therapierbaren Stadien. Jedoch verstarben im Jahr 2012 etwa 13.000 Männer in Deutschland an einem Prostatakarzinom (1), sodass auch die Therapieoptionen beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinom einer ständigen Weiterentwicklung unterliegen. Die aktuellen medikamentösen Therapieoptionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) sollen im Folgenden übersichtlich dargestellt werden und ein besonderes Augenmerk auf neue Therapieoptionen und Daten zu einer möglichen Sequenz der verschiedenen Therapieoptionen in der multimodalen Therapie von Patienten mit mCRPC gelegt werden.

Durch die Einführung neuer Behandlungsoptionen ist die Wahl der optimalen Therapie für Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom in den vergangenen Jahren zunehmend komplizierter geworden. Hinzu kommt ein Wirkverlust dieser Therapien durch das Auftreten neuartiger Resistenzen im Behandlungsverlauf. Zur Entwicklung eines optimalen, individualisierten Therapiekonzepts werden daher dringend Biomarker benötigt. Nur so kann eine Resistenzentwicklung frühzeitig erkannt werden. Dies ermöglicht es, Patienten unwirksame Therapien und damit verbundene Nebenwirkungen zu ersparen. Neben einer Auswahl klassischer Biomarker wie Prostata-spezifisches Antigen (PSA) und Alkalische Phosphatase (ALP) werden im Rahmen dieses Übersichtsartikels auch vielversprechende künftige Biomarker wie zirkulierende Tumorzellen, zellfreie Tumor-DNA, Androgenrezeptor (AR)-Mutationen und Splice-Varianten, Mikrosatelliteninstabilität, DNA-Reparaturmechanismusdefekte sowie Marker für eine Trans-/Entdifferenzierung vorgestellt.

In der Phase-III-Studie SPARTAN wurde die Effektivität des Androgenrezeptor (AR)-Inhibitors -Apalutamid (240 mg/Tag) bei Männern mit nicht-fernmetastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (M0-CRPC) und hohem Metastasierungsrisiko (PSA-Verdopplungszeit ≤ 10 Monate) evaluiert (1). In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie wurde Apalutamid (n=806) bzw. Placebo (n=401) zusätzlich zu antiandrogener Therapie mit einem GnRH-Agonist auf das metastasenfreie Überleben (MFS) von Patienten mit M0-CRPC geprüft. Das MFS betrug in der Apalutamid-Gruppe 40,5 Monate vs. 16,2 Monate in der Placebo-Gruppe (HR=0,28; 95%-KI: 0,23-0,35; p<0,001). Die Zeit bis zur symptomatischen Progression war unter Apalutamid signifikant verlängert (HR=0,45; 95%-KI: 0,32-0,63; p<0,001). Die Rate unerwünschter Wirkungen (AEs), die zum Abbruch der Studienmedikation führten, betrug 10,6% in der Apalutamid- und 7,0% in der Placebo-Gruppe.

Die lokalen Standardtherapien beim Prostatakarzinom umfassen primär die operative Therapie und verschiedene strahlentherapeutische Interventionen (1). Während bei lokal begrenzten Tumoren eine gute Kontrolle erreicht werden kann, kommt es bei lokal fortgeschrittenen und schlecht differenzierten Karzinomen in bis zu 60% zu Rezidiven (2). Im Alltag wird häufig eine palliative Systemtherapie eingeleitet (3). Durch eine Verbesserung der bildgebenden Diagnostik können bereits bei niedrigen PSA-Werten kleine Metastasen abgebildet werden (4). Dies führte in den letzten Jahren zu einer Veränderung des Behandlungsmanagements zu Gunsten einer lokalen Salvagetherapie. Während die Salvage-radikale Prostatektomie bereits Einklang in die Leitlinien gefunden hat (5), sind andere heute noch attraktivere und frequenter durchgeführte Methoden, wie die Salvage-Lymphadenektomie noch als individuelle Therapiekonzepte anzusehen. Durch die PSMA-PET-Diagnostik wurden vermehrt atypische Metastasenlokalisationen bzw. Rezidive beschrieben (Abb. 1). Hierbei handelt es sich um Rezidive in Samenblasenresten, welche operativ oder mittels Strahlentherapie behandelt werden können.

Die Standardtherapie des Vulvakarzinoms, welches zunehmend jüngere Frauen betrifft, führt zu prognostisch, ästhetisch und funktionell unbefriedigenden Ergebnissen. Daher stellen wir ein neues Therapiekonzept für das Vulvakarzinom vor, welches die Kompartimentresektion (Vulvafeldresektion, VFR) mit therapeutischer Lymphonodektomie (tLNE) und anatomischer Rekonstruktion umfasst. Es basiert auf der Kompartiment- oder Krebsfeldtheorie der lokalen Tumorausbreitung und orientiert sich an der ontogenetischen Anatomie der Vulva. Das daraus abgeleitete chirurgische Vorgehen beinhaltet die Resektion des jeweiligen embryonalen Kompartiments ohne umgebendes Gewebe anderen embryonalen Ursprungs. Funktionell wichtiges Gewebe wird erhalten und ggf. für die anatomische Rekonstruktion der Vulva mit einfachen lokalen Lappenplastiken verwendet. Auf eine adjuvante Radiatio kann verzichtet werden. Die Auswertung der ersten unizentrischen 97 Patientinnen ist vielversprechend und weist darauf hin, dass dieses Konzept bei verminderter Morbidität und besserem funktionell-ästhetischen Ergebnis die Prognose der Patientin erheblich verbessert (1). Das 3-Jahres-rezidivfreie Überleben bei nodal-negativen Patientinnen wurde von 75% nach Standardtherapie auf 100% und bei nodal-positiven Patientinnen ohne adjuvante Radiatio von 26% auf 54% gesteigert.

Die Behandlung von Brustkrebs ist durch neue Therapieoptionen und Behandlung in spezialisierten Brustzentren deutlich verbessert worden. Auch Patientinnen im lokal fortgeschrittenen und metastasierten Stadium profitieren von modernen Therapieoptionen. Beim HR+/HER-negativen Brustkrebs stellt sich zunehmend die Frage, welche Patientin noch mit Chemotherapie behandelt werden muss – und für welche Patientin die endokrin-basierte Therapie die bessere Wahl ist. Beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom (mTNBC) dagegen ist bisher die Chemotherapie die Behandlung der ersten Wahl – kann diese möglicherweise durch Kombination mit anderen Substanzen optimiert werden? JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit dem Leiter des Brustzentrums, Prof. Dr. Jens Huober, Ulm.

Mit ca. 11.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland ist das Endometriumkarzinom die häufigste gynäkologische Krebserkrankung. Das Zervixkarzinom stellt nach dem Ovarialkarzinom mit 6.500 Neuerkrankungen pro Jahr die dritthäufigste Entität gynäkologischer Tumoren dar. Typischerweise ist das Endometriumkarzinom eine Erkrankung der postmenopausalen Patientin. Mit der Zunahme von Risikofaktoren in den Industrieländern, wie beispielweise Adipositas oder Diabetes mellitus Typ II, die die Entstehung des Endometriumkarzinoms begünstigen, kann heutzutage das Auftreten des Endometriumkarzinoms gehäuft auch bei jüngeren, prämenopausalen Patientinnen beobachtet werden; so sind 10% der betroffenen Frauen jünger als 45 Jahre, ca. 4% der Frauen erkranken vor ihrem 40. Lebensjahr.

Die Strahlentherapie hat einen festen Stellenwert in der onkologischen Behandlung. Dabei konnten durch technische Weiterentwicklungen die Präzision und Wirksamkeit der Photonentherapie kontinuierlich verbessert werden. Die Partikeltherapie bietet in diesem Kontext in Abhängigkeit der eingesetzten Teilchen physikalische sowie biologische Vorteile im Vergleich zur konventionellen Photonentherapie, die in der klinischen Anwendung bei gezielter Indikationsstellung teils deutliche Verbesserungen der Ergebnisse erbringen. Die entsprechenden Grundlagen sowie derzeitige klinische Anwendungsgebiete und kommende Entwicklungen sollen hier dargestellt und erläutert werden. Bereits jetzt zeigen sich vielversprechende Ansatzpunkte für den Einsatz, die aber einer weitergehenden Prüfung in klinischen Studien bedürfen.

Warum spricht ein Patient auf eine Krebstherapie an, während sie bei einem anderen nicht greift? Der Vergleich anonymisierter Patientendaten soll bei solchen Fragen Aufschluss geben. Allerdings ist es schwer, in der Vielzahl der Daten Zusammenhänge zu erkennen. Ein Softwaretool aus dem Fraunhofer IGD errechnet aus CT-Daten von Kopf-Hals-Tumoren über 100 beschreibende Parameter, ergänzt sie um klinische Daten und unterstützt Ärzte bei der Kohortenbildung und Analyse. Ein erster Schritt hin zur Kohorten- und weiter zur Patienten-individuellen Behandlung ist somit getan.

Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom, die sich einer radikalen oder partiellen Nephrektomie unterzogen haben und ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (CheckMate-914) – AN 44/17 der AUO.

 

Zirkulierende Tumorzellen („circulating tumor cells“, CTC), welche unter anderem eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen, wurden bereits im Jahre 1889 in peripher-venösem Blut beschrieben (1). Bis heute ist die Bedeutung der CTCs bzw. deren Nachweis bei Tumorerkrankungen nicht vollständig verstanden, jedoch wurde die prognostische Relevanz von CTCs in der metastasierten Situation in zahlreichen klinischen Studien gezeigt (2). Die Studien DETECT III und DETECT IV des DETECT-Studienprogramms widmen sich der translationalen Bedeutung des prädiktiven und prognostischen Wertes der CTCs als „Liquid Biopsy“ beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom (mBC).

Studies of Special Interest in dieser Ausgabe ist BMS CA224-060 bei Patienten mit nicht-operablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativen Adenokarzinom des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs (AEG) sowie DANTE zur perioperativen Therapie von operablen lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs (AEG).

Die Ärztinnen und Ärzte in BNGO-Praxen engagieren sich seit Jahren nicht nur für die bestmögliche Therapie gynäkologischer Krebserkrankungen, sondern kümmern sich auch um die seelischen Auswirkungen der Krankheit und versuchen, Programme zur Krankheitsbewältigung zu etablieren. Wir stellen beispielhaft das Konzept der Stiftung Eierstockkrebs vor. Fort- und Weiterbildung über gynäkologische Krebserkrankungen sind die grundlegende Voraussetzung, um Patientinnen bestmöglich behandeln zu können. Wir weisen daher auf den Zertifizierungskurs der AGO e.V. hin.