NSCLC – Ein Überblick über das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom

Was ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC)?

Ein nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC, non-small-cell lung cancer) ist jede Art von epithelialem Lungenkrebs mit Ausnahme des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC). Diese Tumoren gehen von Epithelzellen aus. Die häufigsten histologischen Subtypen des NSCLC sind Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und großzellige Karzinome. Es gibt außerdem Subtypen, die histologisch unterschiedlich sind wie den Pancoast-Tumor oder neuroendokrine Tumoren der Lunge, die weitaus seltener auftreten und in den meisten Fällen einem NSCLC zugerechnet werden können. Bedeutsam ist bei den NSCLC die zugrundeliegende Molekularbiologie des Tumors, weil genetische Veränderungen für die Diagnostik und Therapie eine große Rolle spielen. Obwohl die Entstehung des NSCLC in den meisten Fällen mit Zigarettenrauch assoziiert ist, können NSCLC auch bei Menschen auftreten, die nie geraucht haben. NSCLC machen 3 Viertel aller Bronchialkarzinome aus.

Welche Subtypen von NSCLC gibt es?

Adenokarzinom

Adenokarzinome entstehen in den Zellen, die normalerweise Stoffe wie Schleim absondern. Diese Art von Lungenkarzinom tritt vor allem bei Menschen auf, die derzeit rauchen oder früher geraucht haben, ist aber auch die häufigste Art von Lungenkrebs bei Menschen, die nicht rauchen. Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, und es ist wahrscheinlicher, dass er bei jüngeren Menschen auftritt als andere Arten von Lungenkrebs. Das Adenokarzinom findet sich in der Regel in den äußeren Teilen der Lunge und wird mit größerer Wahrscheinlichkeit entdeckt, bevor es sich auf andere Organe ausgebreitet hat. Menschen mit dem so genannten Adenokarzinom in situ (früher bronchioloalveolärer Tumor genannt), haben in der Regel eine bessere Prognose.

Plattenepithelkarzinom

Plattenepithelkarzinome entstehen in den Plattenepithelzellen, d.h. in den flachen Zellen, die das Innere der Atemwege in der Lunge auskleiden. Sie sind häufig mit dem Rauchen assoziiert und treten meist im mittleren Teil der Lunge, in der Nähe eines Hauptluftwegs (Hauptbronchus), auf.

Großzelliges (undifferenziertes) Karzinom

Ein großzelliges Bronchialkarzinom kann in jedem Teil der Lunge auftreten. Es neigt dazu, schnell zu wachsen, sich auszubreiten und Metastasen zu bilden, was die Behandlung erschweren kann. Ein Subtyp des großzelligen Karzinoms, das so genannte großzellige neuroendokrine Karzinom (NET), ist ein schnell wachsender Tumor, der dem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) sehr ähnlich ist.

Andere Subtypen des NSCLC

Einige andere Subtypen des NSCLC, wie das adenosquamöse Karzinom und das sarkomatoide Karzinom, sind weitaus weniger verbreitet.

• Gesondert betracht werden muss der Pancoast-Tumor, der in 90% der Fälle dem NSCLC zugeordnet wird, aber aufgrund der abweichenden Symptomatik (Horner-Syndrom) und Ausgangslage (meist inoperabel) anders behandelt wird.
   

   

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Wie entsteht das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom?

Das NSCLC entsteht aus den Epithelzellen der Lunge von den zentralen Bronchien bis zu den terminalen Alveolen. Plattenepithelkarzinome entstehen in der Regel in der Nähe eines zentralen Bronchus. Adenokarzinome und bronchioloalveoläre Karzinome haben ihren Ursprung meist im peripheren Lungengewebe. Die rauchbedingte Lungenkarzinogenese ist ein mehrstufiger Prozess. Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom haben definierte prämaligne Vorläuferläsionen. Bevor es invasiv wird, kann das Lungenepithel morphologische Veränderungen durchlaufen, die Folgendes umfassen

• Hyperplasie.
• Metaplasie.
• Dysplasie.
• Karzinom in situ.

Dysplasie und Karzinom in situ gelten als die wichtigsten prämalignen Läsionen, da sie mit größerer Wahrscheinlichkeit zu invasivem Krebs fortschreiten und sich sehr selten spontan zurückbilden.

Was sind Risikofaktoren für die Entstehung eines NSCLC?

Das zunehmende Alter ist ein wichtiger Risikofaktor für alle Krebsarten. Spezifische Risikofaktoren für Bronchialkarzinome sind:

• Aktueller/Früherer Tabakkkonsum
• Exposition gegenüber Passivrauch
• Bronchialkarzinome in der Familienanamnese
• Frühere Strahlentherapie des Thorax
• Medizinische Bildgebungsuntersuchen wie Computertomografien (CT)
• Exposition gegenüber Asbest, Arsen, Chrom, Beryllium, Nickel, etc.
• Leben in einem Gebiet mit hoher Luftverschmutzung
• Infektion mit HIV (Humanes Immundefizienz-Virus)

Was sind die Symptome eines NSCLC?

Die Entstehung und Progression des NSCLC verläuft oft schleichend und verursacht keine Symptome, bis die Krankheit weit fortgeschritten ist. Das frühzeitige Erkennen von Symptomen kann sich positiv auf das klinische Ergebnis ("Outcome") auswirken. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen von nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen gehören:

• anhaltender Husten
• Abhusten von Blut
• Schmerzen in der Brust
• Kurzatmigkeit
• Heiserkeit
• Keuchen
• wiederkehrende Infektionen wie Bronchitis und Lungenentzündung
• Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust
• Müdigkeit

Haben sich bereits Metastasen gebildet, können sich die Symptome verändern:

• Einklemmung des Rückenmarks
• Schmerzen in den Knochen
• Neurologische Probleme wie Schwäche oder Taubheit der Gliedmaßen, Kopfschmerzen, Schwindel und Krampfanfälle

Wie wird ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom diagnostiziert?

Die Untersuchungen von Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf NSCLC konzentrieren sich auf die Bestätigung der Diagnose und die Bestimmung des Ausmaßes der Erkrankung. Die Behandlungsmöglichkeiten für die Betroffenen richten sich nach der Histologie, dem Vorhandensein sogenannter onkogener Treibermutationen, dem Stadium sowie dem allgemeinen Gesundheitszustand und den Begleiterkrankungen des Betroffenen.

Zu den Verfahren, mit denen das Vorhandensein von Krebs festgestellt werden kann, gehören die folgenden:

• Anamnese
• Körperliche Untersuchung
• Routinelaboruntersuchungen
• Röntgenaufnahme des Brustkorbs
• CT-Aufnahme der Brust mit Kontrastmittelinfusion
• Biopsie

Bevor ein Patient oder eine Patientin mit der Lungenkrebsbehandlung beginnt, muss ein erfahrener Lungenkrebspathologe das pathologische Material prüfen. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da ein SCLC, das  gut auf eine Chemotherapie anspricht und in der Regel nicht chirurgisch behandelt wird, bei der mikroskopischen Untersuchung mit dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom verwechselt werden kann. Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie sind unschätzbare Techniken für die Diagnose und Subklassifizierung, aber die meisten Lungentumoren können anhand lichtmikroskopischer Kriterien klassifiziert werden.

Röntgenaufnahme des Brustkrobs beim NSCLC

Nach der körperlichen Untersuchung und dem Blutbild ist die Röntgenaufnahme des Brustkorbs häufig die erste Untersuchung, die durchgeführt wird. Röntgenaufnahmen der Brust können Folgendes zeigen:

• Lungenknötchen, -masse oder -infiltrat
• Mediastinalverbreiterung
• Atelektase
• Hilusvergrößerung
• Pleuraerguss

Es gibt mehrere Methoden zur Bestätigung der Diagnose, wobei die Wahl zum Teil von der Lage der Läsion abhängt. Zu diesen Methoden gehören die folgenden:

• Bronchoskopie
• Zytologie des Sputums
• Mediastinoskopie
• Thorakozentese
• Thorakoskopie
• Transthorakale Nadelbiopsie (CT- oder Fluoroskopie-gesteuert)

Wie wird ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom klassifiziert?

Eine CT-Untersuchung des Brustkorbs ist der Standard für die Stadieneinteilung bei Lungenkrebs. Das TNM-Staging-System (Tumor-Knoten-Metastasen) des American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting wird für alle Lungenkarzinome außer dem kleinzelligen Lungenkrebs verwendet. Die TNM-Klassifikation berücksichtigt die folgenden Schlüsselinformationen:

• T beschreibt die Größe des Primärtumors
• N beschreibt die Ausbreitung des Krebses auf regionale Lymphknoten
• M gibt an, ob der Krebs Metastasen gebildet hat

Der Primärtumor (T) ist wie folgt betroffen:

• Tx – Primärtumor kann nicht beurteilt werden
• T0 – kein Hinweis auf einen Tumor
• Tis – Karzinom in situ
• T1, T2, T3, T4: Größe und/oder Ausdehnung des Primärtumors

Der Befall der Lymphknoten (N) ist wie folgt:

• Nx – Regionale Knoten können nicht beurteilt werden
• N0 – Keine regionalen Knotenmetastasen
• N1 – Metastasierung in ipsilateralen peribronchialen und/oder ipsilateralen hilären Knoten und intrapulmonalen Knoten, einschließlich der Beteiligung durch direkte Ausdehnung
• N2 – Metastasierung in ipsilateralen mediastinalen und/oder subcarinalen Knoten
• N3 – Metastasierung in kontralateralem Mediastinalknoten, kontralateralem Hilusknoten, ipsilateralem oder kontralateralem Skalenknoten oder supraklavikulärem Knoten

Metastasierung (M) wird wie folgt unterschieden:

• M0 – Keine Metastasierung
• M1 – Fernmetastasierung

Nach dem Staging wird die Operabilität des Tumors geprüft: wenn die Lungenfunktion (FEV1-Wert) und Diffusionskapazität über 80% des Solls liegt, kann eine Pneumonektomie erfolgen.

Wie wird ein NSCLC behandelt?

Die Therapie hängt vom Tumorstadium, Subgruppe und dem Ziel der Therapie (kurativ, palliativ) ab. Mit dem Protein MTSS1 wurde ein Biomarker gefunden, der schon in den frühen Stadien I und II Aussagen zur Aggressivität des Tumors machen kann. Im frühen Stadium I/II und bei einem T3 N1 M0-Tumor wird ein kurativer Ansatz in der Therapie verfolgt, hier ist eine Lobektomie einschließlich systematischer Dissektion von ipsilateralen Lymphknoten und evtl. eine Pneumektomie oder in ausgewählten Fällen auch eine Manschettenresektion das Standardverfahren. Bei Betroffenen mit NSCLC mit multiplen Metastasen im Stadium IV erfolgt hingegen im palliativen Setting eine systemische Therapie in Abhängigkeit von zugrundliegenden Mutationen (u.a. EGFR-Mutation oder EGFR-Wildtyp, siehe unten) und der Histologie (Plattenepithel- oder Nicht-Plattenepithelkarzinom) sowie dem Allgemeinzustand des Betroffenen zur Wahl der Chemotherapie. Die palliative Therapie orientiert sich an der Linderung symptomatischer Beschwerden (Pleuraerguss, Metastasen, Knochenschmerzen).

Da das NSCLC eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen darstellt (häufigste Krebstodesursache bei Männern, dritthäufigste bei Frauen), werden optimale Therapiestrategien bei Lungenkrebs umso wichtiger.

NSCLC – Stadium IA/IB

Der erste Behandlungsschritt bei einem kleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium I ist die operative Entfernung des Tumors. Ist der Tumor inoberabel wird eine stereotaktische Radiotherapie (SRT) eingeleitet.

NSCLC – Stadium IIA/IIB und Stadium IIIA

Je nachdem wie weit der Krebs fortgeschritten ist, stehen hier 3 Behandlungsabläufe zur Wahl.
 

1. Operation des Tumors gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie
2. Operation des Tumors gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie und anschließender Strahlentherapie des Mediastinums (bei Lymphknotenmetastasen)
3. Induktionschemotherapie gefolgt von Operation des Tumors mit anschließender Strahlentherapie des Mediastinums

NSCLC – Stadium IIIB/IIIC

Bei einem Lungenkarzinom im Stadium IIIB und IIIC stehen 3 Behandlungsabläufe zur Wahl.
 

1. Radiochemotherapie (definitive RCT) gefolgt von einer medikamentösen Behandlung
2. Neoadjuvante RCT gefolgt von einer Operation des Tumors
3. Neoadjuvante RCT gefolgt von einer Operation des Tumors mit anschließender adjuvanten RCT

NSCLC – Stadium IVA

Das Bronchialkarzinom im Stadium IVA und weit fortgeschrittenem NSCLC des Stadiums IIIA werden folgendermaßen behandelt:

• Lokaltherapie des Primärtumors und der Metastasen gefolgt von einer additiven Chemotherapie

NSCLC – Stadium IVB

In diesem Stadium wird eine palliative Therapie eingeleitet. Ziel der Therapie ist hierbei Begleiterscheinungen zu kontrollieren und Schmerzen zu behandeln.

Relevanz medikamentöser Therapien beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

Seit einigen Jahren verbessern die neu eingeführten Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Therapie von Patienten und Patientinnen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die keine aktivierenden Mutationen haben. Um genauere Aussagen darüber treffen zu können, welche Betroffenen von einer zielgerichteten Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren profitieren könnten, wurden einige Studien und Untersuchungen durchgeführt. Entscheidend ist hierbei die Messung der PD-L1-Expression als prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Betroffenen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen einer hohen PD-L1-Expression und dem Therapieerfolg entdeckt. Dennoch gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit der medikamentösen Therapie selbst bei einer geringen PD-L1-Expression. Im Stadium IV vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie soll die Diagnostik therapierelevanter Mutationen erfolgen. Diese umfasst ALK Translokation, BRAF-V600E Mutation, EGFR Exon 18-21 Mutationen, NTRK-Fusionen, RET-Translokation und ROS1-Translokation.

Es gibt zudem Therapiekonzepte bei Vorhandensein von HER2-Amplifikationen/Mutationen, KRAS-G12C Mutationen und c-MET-Alterationen.

Hier gelangen Sie zur S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“. Mehr Informationen zur Nachsorge nach einer Krebserkrankung finden Sie hier.

Wie sieht die Prognose für das NSCLC aus?

Die Behandlung von Betroffenen mit Lungenkrebs ist paradigmatisch für die moderne Onkologie. Der nicht-kleinzellige Lungenkrebs kann heute in mehr als ein Dutzend biologische Entitäten mit individuellen Behandlungskonzepten unterteilt werden. Die Prognose der NSCLC-Patienten und -Patientinnen wird durch Stadium, Histologie, Immunhistochemie, Geschlecht, Allgemeinzustand (ECOG-Status) und Komorbiditäten bestimmt.Quelle:

Red. Journal Onkologie

Literatur:

Therapiealgorithmen Onkologie 2014 (NSCLC 12.2, 12.6).