Phase-II-Kohortenstudie bei Patienten mit mCRPC mit neuen Kohorten

Bei einem mCRPC besteht die leitlinien­konforme Therapie derzeit aus den Optionen Abirateron/Prednison, Enzalutamid, Docetaxel bzw. Cabazitaxel und bei einer BRCA1/2-Mutation auch aus dem PARP-Inhibitor Olaparib. Der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren in dieser Indikation ist noch vergleichsweise neu und wird derzeit in mehreren Studien untersucht. In der vorliegenden Studie soll der Einsatz von Pembrolizumab, Lenvatinib und Vibostolimab in verschiedenen Kohorten geprüft werden. Die ersten Kohortenstudien sind bereits abgeschlossen, teilweise wurden bereits die ersten Ergebnisse publiziert. Ein aktuelles Amendment erlaubt die Öffnung von weiteren Kohorten, die im folgenden Abschnitt vorgestellt werden sollen:

Kohorte E und F: Beide Kohorten erhalten den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab 200 mg i.v. im 3-Wochen-Intervall und den Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib 20 mg p.o. 2x täglich. In der Kohorte E werden Patienten mit einem klassischen Adenokarzinom (AC) rekrutiert, hingegen fokussiert die Kohorte F auf Prostatakarzinom-Patienten mit Anteilen eines neuroendokrin-differenzierten Tumors (t-NE).

In den Kohorten G (AC) und H (t-NE) wird die Kombination aus Pembrolizumab 200 mg i.v. und dem immunmodulatorischen Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab 200 mg im 3-Wochen-Intervall überprüft.

In der Kohorte I (t-NE) werden die Patienten 1:1 in 2 Arme randomisiert. Arm 1 untersucht die Kombination aus Pembrolizumab 200 mg i.v. und die klassischen Zytostatika Carboplatin/Etoposid i.v. im 3-Wochen-Intervall. In Arm 2 wird als Kontrollgruppe nur die alleinige Chemotherapiekombination Carboplatin/Etoposid i.v. im 3-Wochen-Intervall untersucht.

Die primären Endpunkte sind die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die PSA-Ansprechrate und die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den RECIST 1.1-Kriterien. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Zeit bis zur PSA-Progression, die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß den PCWG3-Kriterien, das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), das Gesamtüberleben (OS), die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Krankheitskontrollrate (DCR).
 

Abb. 1: Teilnehmende Prüfzentren.

In der offenen, nicht randomisierten Multicenterstudie sollen ca. 240 Patienten eingeschlossen werden (je Kohorte bzw. Therapiearm 40-100). Es nehmen 8 deutsche Zentren teil (Abb. 1). Die Zentren nehmen gerne Patientenzuweisungen entgegen, Kontaktdaten hierfür finden sich in Tabelle 1. Im Folgenden ist eine Auswahl der Ein- und Ausschlusskriterien der Studie aufgelistet.

Einschlusskriterien

• AC-Gruppe: Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige Komponente (Kohorten E und G)
• t-NE-Gruppe: Histologisch gesichertes Prostatakarzinom mit mind. 1% Anteil an neuroendokrin differenzierten Karzinomzellen in der Metastasen­biopsie (Kohorten F, H, I)
• Vorliegen von Tumor- oder Metastasengewebe
• Progression innerhalb von 6 Monaten vor Screening:
    - PSA-Progression: mind. 2 ansteigende Werte mit Intervall ≥ 1 Woche zwischen den Messungen und PSA bei Screening ≥ 2 ng/ml
    - Radiologische Progression: Weichteilläsionen gemäß RECIST 1.1 oder im Knochen (≥ 2 neue Läsionen im Knochenszintigramm)
• Androgendeprivation mit Testosteron < 50 ng/dl
• Optionale Gabe von Bisphosphonaten oder RANK-L-Inhibitoren mit stabilen Dosierungen ≥ 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Adäquate Organfunktion
• Weitere spezifische Einschlusskriterien je nach Kohortenzugehörigkeit

Ausschlusskriterien

• Vorherige monoklonale Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Therapiebeginn
• Diagnostizierte Immunschwäche oder systemische Steroidtherapie oder andere Form der Immunsuppression innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn
• Vorherige Radionuklidtherapie
• Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung mit Notwendigkeit einer systemischen Behandlung innerhalb der letzten 2 Jahre
• Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die eine Steroidtherapie erforderte oder aktive Pneumonitis
• Vorherige Teilnahme an anderen Pembrolizumab-Studien oder vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Präparat
• Bekannte Infektion mit HIV (HIV-1/2-Antikörper)
• Aktive Hepatitis B oder C
• Aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis
• Vorherige Chemotherapie oder Behandlung mit Abirateron, Enzalutamid oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientherapie
 

Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.

Leiterin der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Margitta Retz; ihre Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Sie ist Ansprechpartnerin für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT02861573 bei clinicaltrials.gov registriert.

Weitere Details zur Studie unter www.med4u.org/21638