Urothelkarzinom

Auf dem ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU) 2025 wurden neue Daten zu einem nicht-invasiven Urintest zur Früherkennung von Urothelkarzinomen (UC) vorgestellt. Mithilfe von Methylierungsmustern in zellfreier DNA (ucfDNA) aus Urin kann der Test frühe Stadien des nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms (NMIBC) und des Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts (UTUC) erkennen. Die Sensitivität für hochgradige Tumoren lag bei 100%, was auf ein großes Potenzial für die frühzeitige Diagnose und Überwachung dieser Krebsarten hindeutet.

Explorative Analysen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 und der Tempus-Datenbank zeigen deutliche Unterschiede der NECTIN4- und HER2-RNA-Expression in molekularen Subtypen des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms (aUC) und muskelinvasiven Blasenkarzinoms (MIBC). Besonders luminale Subtypen weisen eine hohe Expression auf. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben (OS) konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Nectin-4 wird beim Urothelkarzinom häufig exprimiert, wobei die Proteinexpression von Patient:in zu Patient:in variiert. Frühere Analysen haben nahegelegt, dass eine niedrige Gesamtexpression von Nectin-4 bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) unabhängig von der Behandlung mit einem schlechteren Outcome verbunden sein könnte. Nachfolgend wird über explorative Biomarker-Analysen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 berichtet, welche das Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie (1L) auf Platinbasis (PBC) und die Überlebensaussichten mit Avelumab, das als 1L-Switch-Erhaltungstherapie verabreicht wurde, in Subgruppen untersuchten, die durch die NECTIN-4-Expression des Tumors definiert waren (1).

Auf dem ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU) 2025 wurden neue Daten zur Rolle von CD39 als prädiktivem Biomarker für die neoadjuvante Therapie beim muskelinvasiven Blasenkrebs (MIBC) vorgestellt. Trotz neoadjuvanter Chemotherapie oder Immuntherapie sprechen viele Patient:innen nicht auf die Behandlung an. Die aktuelle Studie untersuchte, ob CD39-exprimierende CD4⁺ T-Zellen das Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können, und liefert vielversprechende Hinweise auf mögliche Resistenzmechanismen.

Die Erstlinien-Erhaltungstherapie (1LM) mit Avelumab ist die Standardbehandlung für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) ohne Krankheitsprogression nach Platin-basierter Chemotherapie (PBC) in der Erstlinie (1L). Dies basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100. Die AVENUE-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der 1LM mit Avelumab in der klinischen Routine in Deutschland, Spanien, der Schweiz und Russland. Frühere Ergebnisse zeigten das akzeptable Sicherheitsprofil der 1LM mit Avelumab in einer heterogenen realen Population. Auf dem ASCO-GU wurden nun aktualisierte Real-world-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit im Rahmen einer 2. Zwischenanalyse präsentiert.

Seit Januar 2025 steht mit dem Pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib eine Biomarker-gesteuerte, zielgerichtete Therapie für Patient:innen mit inoperablem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Alterationen im FGFR3 (Fibroblasten Growth Factor Receptor 3) zur Verfügung. Basis der Zulassung sind die Daten aus Kohorte 1 der Studie THOR, in der Erdafitinib Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtansprechrate (ORR) signifikant verbesserte.

Zur aktuellen Versorgungssituation des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) in Deutschland stellte Prof. Günter Niegisch, Leiter des Uroonkologischen Zentrums am Universitätsklinikum Düsseldorf, eine retrospektive Analyse deutscher Krankenkassen-Daten mit insgesamt über 8,5 Millionen Versicherten vor.

Das Urothelkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des Harntraktes und zeigt in fortgeschrittenen Stadien eine hohe Aggressivität und Metastasierungstendenz. Filiae finden sich insbesondere in Lymphknoten, Leber, Lunge und Knochen. Nicht operable bzw. fernmetastasierte Tumoren müssen einer Systemtherapie zugeführt werden. Trotz Fortschritten in der systemischen Therapie, wie der Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren und neuartigen zielgerichteten Therapien, bleibt die Prognose für Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom weiterhin ungünstig. Der Aufmerksamkeit der behandelnden Ärzt:innen zur zeitnahen Einleitung der diagnostischen Kaskade bei klinischen Symp­tomen kommt daher eine hohe Bedeutung zur frühzeitigen Krankheitserkennung zu. In dieser Übersichtsarbeit sollen klinische und diagnostische Gesichtspunkte des Urothelkarzinoms beleuchtet und aktuelle Behandlungsmöglichkeiten des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms sowie vielversprechende Forschungsansätze dargestellt werden. Der vorliegende Artikel bezieht sich dabei primär auf das Urothelkarzinom der Harnblase.

Rund 75% aller Harnblasenkarzinome befinden sich bei Erstdiagnose in einem nicht-muskelinvasiven Stadium, jedoch erleiden trotz adäquat angepasstem Progressionsmanagement bis zu 10% aller Patient:innen und bis zu 40% in der Hochrisikogruppe ein metachrones Upstaging mit entsprechenden Implikationen für den Blasenerhalt bei gleichzeitig schlechterer Prognose (1). Die beiden Hauptsäulen in der Therapie des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (NMIBC) bilden zum einen die transurethrale Resektion (TUR-B) und zum anderen die sich daraus ableitenden Empfehlungen zu adjuvanten Instillationstherapien. Der Goldstandard in der Instillationstherapie des Hochrisiko-NMIBC stellt die Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Therapie dar. Jedoch ergeben sich insbesondere im Grenzbereich zwischen frühelektiver Zystektomie und BCG-refraktären Tumoren einige Graubereiche in der therapeutischen Entscheidungsfindung, welche durch einige neuartige Behandlungsansätze adressiert werden. Hervorzuheben sind zum einen konventionell lokal-applizierte präzisionsonkologische Agenzien, z.B. als Monotherapie mit FGFR3-Inhibitoren oder adenoviral-transduzierte Gentherapien sowie als Kombinationstherapie mit simultaner systemischer Applikation von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) oder auch lokale Geräte-assistierte Formen der Instillationstherapie.

Das metastasierte Urothelkarzinom (UC) hat eine schlechte Prognose; entscheidend für die Therapiewahl war bis vor kurzem die Cisplatin-Fähigkeit der Erkrankten. Mit der EMA-Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin-ejfv (EV) für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierenden mUC hat sich dies nun geändert: Sowohl die European Society for Medical Oncology (ESMO) als auch die European Association of Urology (EAU) empfehlen Pembrolizumab + EV als Erstlinientherapie für alle Patient:innen, die eine Kombinationstherapie erhalten können.

Auf dem Europäischen Krebskongress in Barcelona wurden zwei neue Analysen zur Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom vorgestellt (1, 2).

Beim ESMO-Kongress 2024 stellte Prof. Thomas Powles, London, UK, praxisverändernde Daten der Phase-III-Studie NIAGARA vor, die die Vorteile einer Immuntherapie-basierten Therapie im neoadjuvanten Setting bei Erkrankten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIUC) belegen. Das Hinzufügen des PD-L1-Inhibitors Durvalumab zur neoadjuvanten Chemotherapie (NAC), ergänzt durch eine adjuvante Therapie mit Durvalumab nach der radikalen Zystektomie, verbesserte das ereignisfreie Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu alleiniger NAC signifikant und in klinisch relevantem Ausmaß (1).

Die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab (EV+P) hat in den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) und der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) als neuer Erstlinien-Standard bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) Einzug gehalten – ein Paradigmenwechsel in der Therapie (1, 2)?

Die ambispektive AVENANCE-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab unter realen Bedingungen. Neue Subgruppenanalysen der Studie verdeutlichen, dass ein erheblicher Anteil der Patient:innen langfristig progressionsfrei oder mit verlängertem Gesamtüberleben (OS) behandelt werden kann. Diese Ergebnisse stützen den Einsatz von Avelumab als Standardtherapie für Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (aUC) nach platinbasierter Chemotherapie (PBC) (1).

Eine Umfrage unter 503 Ärzt:innen aus 5 europäischen Ländern, die Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem (la)/metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) behandeln, ergab, dass etwa 25% der Patient:innen keine Erstlinientherapie erhalten (1). Als Hauptgründe für das Nicht-Verschreiben nannte die Mehrheit der Ärzt:innen fortgeschrittenes Alter und schlechten Performancestatus. Zudem gaben 78% der Ärzt:innen an, ab einer bestimmten Altersgrenze eine Therapie nicht mehr zu empfehlen. Die Altersgrenze lag im Mittel bei 75 Jahren, was angesichts des fortgeschrittenen Alters bei UC-Patient:innen relativ niedrig ist, betonte Dr. Shilpa Gupta, Cleveland, Ohio.

Eine globale, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und Enfortumab Vedotin oder Durvalumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin für die perioperative Behandlung von Patienten, die für Cisplatin ungeeignet sind oder Cisplatin ablehnen und sich einer radikalen Zystektomie bei muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC) unterziehen – VOLGA – AB 89/23 der AUO.

In der Phase-III-Studie EV-302 konnte das gegen Nectin-4 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin (EV) in Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (la/mUC) signifikant verlängern. Eine neue Analyse, die beim ESMO-Kongress 2024 vorgestellt wurde, untersuchte nun den Einfluss der Nectin-4-Expression auf die Behandlungsergebnisse.

In der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 verlängerte die Erhaltungstherapie mit Avelumab + Best Supportive Care (BSC) bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (aUC) ohne Krankheitsprogress nach einer Platin-basierten Erstlinien (1L)- Chemotherapie (PBC) im Vergleich zu BSC allein signifikant das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Auf dem ESMO 2024 wurden Schätzungen zur bedingten Überlebenswahrscheinlichkeit und zur Sicherheit bei Patient:innen, die ≥ 1 oder ≥ 2 Jahre mit Avelumab + BSC behandelt wurden, vorgestellt (1).

Patient:innen mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) profitieren von einer präoperativen Chemotherapie. Aufgrund einer grenzwertigen Nierenfunktion wird jedoch nur ein Teil der Patient:innen als Chemo-tauglich eingestuft. Mit der Berechnung der Nierenfunktion aus dem 24-Stunden-Urin bestätigen Forschende der Medizinischen Universität Innsbruck nun eine einfache Methode, mit der die Chemo-Tauglichkeit verlässlich festgestellt und zudem ein größerer Anteil an Patient:innen einer Chemotherapie vor der OP zugeführt werden kann.